顶刊精要 |靶向肥胖症和2型糖尿病的肠促胰岛素系统

◆ 以胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA）为首、基于肠促胰岛素的药物是现今2型糖尿病（T2D）和肥胖症的首选治疗方法，临床证据表明其对心血管事件和肾脏结局有积极影响

◆ 口服GLP-1RA开始进入临床实践，将为不愿或不能接受皮下注射的患者提供新的给药途径

◆ 结合了GLP-1活性和其他激素（如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽[GIP]、胰高血糖素、胰淀素等）的“GLP-1 plus”药物已经开始进入临床实践，有望根据T2D和肥胖症的临床情况提供不同的治疗优势

◆ 强化生活方式干预和实施代谢手术在长期疗效和实用性方面存在一定局限性，易导致患者后续体重反弹和T2D复发，本篇综述回顾了肠促胰岛素和相关激素的生理作用，以及探索了基于肠促胰岛素药物在治疗肥胖症和T2D方面的最新进展

◆ 经典肠促胰岛素相关激素GLP-1和GIP，以及其他肠促胰岛素相关激素如胰高血糖素和胰淀素，在调节代谢、胃肠道动力、食欲和体重方面起着至关重要的作用

◆ GLP-1+GIP：替尔泊肽以5∶1的比例协同激活GIP受体和GLP-1受体，通过“双肠促胰岛素”效应促进餐后胰岛素分泌，更倾向于减少脂肪组织而非瘦体重，并且与单纯GLP-1RA相比具有更强的降糖和减肥效果，且不增加胃肠道不良事件，其对于心血管结局和主要不良心血管事件的影响仍在试验评估中

◆ GLP-1+胰高血糖素：虽然胰高血糖素可短暂升高血糖水平，但加入GLP-1可改善这种高血糖症，两者共同促进胰岛素分泌；胰高血糖素还可抑制肝脏脂肪生成并增加能量消耗，将GLP-1与GLP-1RA结合使用，可通过减少食物摄入和增加能量消耗治疗肥胖症，还可直接治疗脂肪肝；即将进行3期试验的retatrutide以5∶1∶1的比例激活GIP受体、GLP-1受体和胰高血糖素受体，在治疗T2D和肥胖症中均有良好前景，尤其是对代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）

◆ GLP-1+胰淀素：cagrilintide是一种酰化胰淀素类似物，可激活相关的胰淀素和降钙素受体，其开发路径是作为与司美格鲁肽的联合治疗，所达到协同的体重减轻效果，截至本文撰写时已进入3期试验，用于治疗T2D或超重但无T2D的患者

◆ 口服GLP-1RA：口服制剂可为不能或不愿意接受皮下注射的患者提供另一种选择，并有助于在治疗过程中更早地使用GLP-1RA；包括口服司美格鲁肽和新型口服非肽类GLP-1RA药物orforglipron

◆ 以肠促胰岛素为基础的药物可弥补生活方式干预和代谢手术在疗效和持久性方面的不足，预计“GLP-1 plus”药物的出现可能有望为不同临床表现、代谢和器官受累情况的T2D和肥胖患者提供不同的治疗优势

◆ 仍需进一步研究药物治疗的持续时间、对12岁以下儿童和育龄妇女的治疗、营养缺乏的风险、潜在的罕见不良反应，以及如何针对不同患者群体进行更精准的治疗

供稿：Joanne

校对：Jeanne

排版：Sophia

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原文献引用：

Ansari S, Khoo B, Tan T. Targeting the incretin system in obesity and type 2 diabetes mellitus [published correction appears in Nat Rev Endocrinol. 2024 May 7]. Nat Rev Endocrinol. Published online April 17, 2024. doi:10.1038/s41574-024-00979-9，作者未参与本精要的编写。

#T2D：Type 2 Diabetes，2型糖尿病

#Obesity：肥胖

#GLP-1：Glucagon-Like Peptide-1，胰高血糖素样肽-1

#GIP：Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽

#Amylin：胰淀素