CRISPR基因编辑技术治疗阿尔茨海默病的潜力

科研人员希望通过基因编辑技术攻克由基因突变引起的阿尔茨海默病。

由于不完全了解大脑的工作方式，科研人员对AD等脑部疾病的理解和治疗经历了不少困难。大多数AD的研究围绕淀粉样蛋白假说，认为“β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中堆积，最终形成斑块”是AD的主要病因。淀粉样蛋白斑块触发另一种大脑蛋白（tau蛋白）聚集并在神经元内扩散，期间患者开始出现记忆力减退等症状。通常，tau蛋白越多，症状越严重。目前，靶向淀粉样蛋白的抗体药物aducanumab和仑卡奈单抗（lecanemab）已在临床试验中被证明可减缓部分人群的认知功能下降。这两种药物均已获得FDA批准，但对其安全性和有效性的担忧依然存在。

在与特定遗传变异相关的疾病中，CRISPR基因编辑技术打开了替代疗法的大门。载脂蛋白E（APOE）是一种与晚发型AD相关的基因，编码大脑中的一种脂质转运蛋白，可能影响神经元对tau蛋白的摄取。具有APOE4基因变异体的人患AD的风险最高，而具有APOE3和APOE2变异体的人患AD的风险分别为中和低。携带一个APOE4基因拷贝数的人患AD的风险增加3倍，携带两个拷贝数的人患AD的风险增加12倍。

2019年，加利福尼亚州旧金山格拉德斯通研究所的神经病理学家Yadong Huang教授团队在一名女性患者身上发现名为Christchurch的罕见APOE变异基因，尽管患者具有发展为AD的遗传易感性，但直到70岁她才出现AD症状。随后，Huang教授及其同事利用CRISPR系统将Christchurch基因变异体植入携带人APOE4的小鼠体内，使这些小鼠进行杂交，产生有一个或两个拷贝数的改造变异体后代。2023年，他们发现有一个拷贝数的APOE4-Christchurch变异体小鼠对AD有部分保护作用，有两个拷贝数的小鼠均未表现出预期的疾病症状，表明通过模仿Christchurch突变的有益作用，可能对APOE4相关的AD提供了治疗干预。

基因编辑干预的另一个潜在靶点是presenilin-1（PS1）蛋白，它对于制造γ-分泌酶（参与Aβ的生成）至关重要。编码PS1的PSEN1基因突变增加了大脑毒性淀粉样蛋白（Aβ42）的含量，并与早发型AD有关。2022年发表的一项概念验证研究中，科研人员利用CRISPR系统在人类细胞中剪切并破坏了突变的PSEN1基因，结果导致PS1和Aβ42的总体减少，降低了毒性蛋白水平。该研究小组目前正在使用先导编辑（prime editing）这一超精确基因编辑技术，希望未来以高精度改变致病基因。

英国爱丁堡大学研究神经变性的Tara Spires-Jones教授认为，这种技术在早期的研究中显示出前景，但基于CRISPR的基因疗法还有很长的路要走。与任何新疗法一样，必须解决安全性问题。并且基因编辑并不总是完美的，可能存在脱靶效应，包括健康基因的突变或整个染色体的损伤。

美国加州大学圣地亚哥分校的神经科学家Subhojit Roy教授也同意这一观点。他认为，利用细胞和动物模型对CRISPR系统进行实验是一回事，但将AD基因编辑疗法应用于临床则是另一回事。目前还没有将任何一种CRISPR技术应用于大脑的临床试验——首先需要奠定基础。Roy教授和他的同事们正在沿着这条道路前进。在利用CRISPR系统编辑AD相关APP基因的动物研究取得成功后，他们获得了美国国立卫生研究院的资助，将研究推进至临床前阶段，包括确定人脑中最合适的基因编辑系统的研究。

多伦多大学研究AD蛋白质功能的Gerold Schmitt-Ulms教授认为，与其他基因疗法一样，高昂的治疗费用可能是未来发展的挑战。按照目前该领域的创新速度，距离发现变革性的治疗方法只有几年的时间了。到那时，最大的挑战将是如何让患者享有这些个性化且昂贵的治疗方法。

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采编来源：Thompson, T. How CRISPR gene editing could help treat Alzheimer’s? Nature. 2024; 625: 13-14. doi:10.1038/d41586-023-03931-5

#CRISPR：Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，规律间隔成簇短回文重复序列

#Aβ：Amyloid-β，β-淀粉样蛋白

#Tau：一种微管相关蛋白