2024值得期待的11项临床试验

抗体偶联药物(ADC)治疗

乳腺癌(BC)脑转移

美国马萨诸塞州波士顿丹娜—法伯癌症研究所苏珊·F·史密斯女性癌症中心（Dana-Farber’s Susan F. Smith Center for Women’s Cancers）的乳腺肿瘤科副主任Nancy Lin指出：“脑转移是晚期BC的一个主要问题，影响了约一半的HER2阳性BC患者，但目前只有一种疗法获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。”

“开放标签、多中心、国际性研究DESTINY-Breast12评估了靶向HER2的ADC德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan；T-DXd；优赫得®）在伴或不伴脑转移患者中的疗效和安全性。这项研究对评估ADC药物本身的疗效和了解ADCs的颅内活性都具有重要意义，也将成为T-DXd治疗的BC脑转移患者数量最多的代表性研究。越来越多的数据表明，一些ADC虽然体积较大，但也可能有颅内活性。我希望这样的研究能鼓励更多的脑转移患者参与临床试验。”，Nancy Lin说道。

英国牛津大学的Adrian Hill教授评论：“疟疾疫苗的一个主要问题是其需要非常高的抗体反应才能发挥作用，这也是科学家花了100多年才研制出疟疾疫苗的原因之一。目前已有40种携带相同环子孢子蛋白抗原的疟疾疫苗进入临床阶段，但其中只有两种疫苗显示出疗效：RTS,S和R21。在接种后的4年，RTS,S/ASO1疫苗效力从55%下降到了30%左右，因此长期随访非常重要。”

Adrian Hill教授补充道：“我们正在非洲儿童中开展R21/Matrix–M疟疾疫苗的3期随机、对照、多中心临床试验。招募2400名5-36月龄的儿童，在布基纳法索、肯尼亚和坦桑尼亚的疟疾流行地区基于年龄进行标准疫苗接种，并计划在布基纳法索和马里再招募2400名参与者进行季节性疫苗接种。我们相信，R21会比RTS,S表现出更好的疗效，特别是在试验的后期阶段，因为R21使用了表面具有更高密度抗原的纳米颗粒，而抗人免疫缺陷病毒（HIV）等疫苗正是因这种特性能终生发挥作用。该试验由印度血清研究所资助，他们承诺以每剂3-4美元的成本生产1亿剂疫苗。我们已经在预印本上发布了早期结果，并将在未来的几年里继续发布有关疫苗安全性、免疫原性和有效性的进一步分析结果。”

荷兰莱顿大学肿瘤内科的Christian Blank教授说：“近年来，我们开创性地发现了新辅助免疫检查点抑制剂疗法。在黑色素瘤治疗领域，新辅助免疫检查点抑制剂与目前辅助治疗标准疗法的有效性需要通过3期临床试验加以证实，这样新辅助治疗才可被认定是该患者群体的标准治疗选择。”

Christian Blank教授补充道：“NADINA试验是一项国际性、开放性、双臂、随机3期试验，包括澳大利亚、欧洲和美国的420例皮肤或不明原因的原发性Ⅲ期黑色素瘤患者，旨在比较伊匹木单抗联合纳武利尤单抗新辅助治疗与纳武利尤单抗辅助治疗的疗效。试验组和对照组的患者均接受了淋巴结清扫，研究的主要终点是无事件生存期，即从随机化分组开始到进展为不可切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤、复发性黑色素瘤、新发的原发性黑色素瘤或因黑色素瘤治疗而死亡的时间。我们希望看到患者的总生存期获益，这将改变Ⅲ期黑色素瘤的治疗方法。”

哈佛大学医学院兼Verve Therapeutics公司基因组医学副总裁Amit Khera教授评论：约每300人中就有1人患有杂合子家族性高胆固醇血症，这使其成为最常见的遗传性疾病之一。这种疾病是由PCSK9基因突变引起的，该基因能编码一种能分解低密度脂蛋白（LDL）受体的蛋白质。尽管他汀类药物可以降低这些患者的心血管疾病风险，但大多数患者无法在长期治疗中达到最佳的LDL胆固醇水平。

Heart-1试验是全球首次在人体内进行DNA碱基编辑的研究，旨在证明“靶向PCSK9的碱基编辑疗法能持续降低LDL胆固醇”这一概念。VERVE-101是一种正在研究中的体内碱基编辑药物，静脉输注给药，单疗程治疗，通过灭活肝脏中的PCSK9以持久降低导致疾病的LDL胆固醇。相关中期研究结果已在2023年美国心脏协会科学会议上公布。

美国加利福尼亚州旧金山Vir Biotechnology公司的高级副总裁和临床研究主管Carey Hwang介绍：“VIR-1388是一种巨细胞病毒（CMV）载体疫苗，可诱导强烈、独特和持续的T细胞反应，具有潜在的预防HIV感染的作用。之前的概念性验证试验证明了VIR-1111的安全性（但无强烈的免疫反应），但VIR-1388的减毒程度低于VIR-1111，将更具免疫原性。我们的1期随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究旨在评价HIV疫苗VIR-388的安全性、反应原性和免疫原性，纳入了18-55岁、总体健康状况良好且无HIV感染的成年人，接受3个剂量水平的VIR–1388或安慰剂。整体研究包括先导阶段和扩展阶段，分别招募少量（非育龄期）和大量（包括育龄期）血清CMV阳性人群。最近，已对纳入该研究的第一批参与者进行了疫苗接种。”

瑞典隆德大学发育与再生神经生物学研究团队负责人Malin Parmar教授评论：大多数PD的临床试验都是针对晚期患者进行研究。而处于疾病早期阶段、可能更易于接受治疗的患者往往被排除在了试验之外。STEM-PD试验将人体胚胎干细胞来源的多巴胺能神经元移植到50-75岁中度PD患者的大脑中。这是首次在PD患者中进行人类胚胎干细胞治疗的试验，并且由于目标人群是中度PD患者，这使他们最有可能从治疗中获益。首例患者已于2023年2月开始接受治疗，希望在2024年底前有初步结果。

英国诺丁汉大学医学部荣誉教授David Baldwin指出：“尽管近四分之三的肺癌确诊时即为晚期（3期或4期），但在早期诊断肺癌有助于提供更好、更新、更有效的治疗，从而挽救生命。胸部X光检查通常是提示肺癌的首个检查，如果随后及时进行计算机断层扫描（CT），可以提前诊断疾病。我们之前的一项研究表明，放射科医生立即报告胸部X线结果能将肺癌诊断时间从63天缩短到32天。现在，我们正对6家英国医院的15万名患者进行随机对照试验，测试AI应用于胸部X线检查时是否缩短了CT扫描的时间和诊断时间。我们将在2024年7月完成招募，并希望在2024年有成果。我们假设能更早地发现肺癌，并将诊断时间缩短到50%。如果发现诊断时间有显著改善，可能考虑在胸部X线检查时应用AI。”

荷兰马斯特里赫特大学医学中心诊断实验室的Steven Meex教授评论：识别急诊室的哪些患者在入院后会处于高风险或低风险状态，将有助于制定患者护理决策。最近一项回顾性研究引入了一种新的临床风险评分——RISKINDEX。该评分在荷兰4家医院开发和评估，基于266327名患者数据和710万个实验室结果，使用AI模型预测在急诊室就诊患者的31天死亡率。

MARS-ED是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签、非劣效性试点试验，旨在确定RISKINDEX诊断的准确性、政策变化和临床影响，作为开展大规模、多中心、随机试验的基础。目前这项研究的招募工作已经完成了一半，预计将在2024年获得结果。如果该AI模型得到验证，或许可用于识别那些尽管有临床判断但病情仍会恶化的病人。

英国伦敦国王学院的儿童和青少年精神病学顾问Dennis Ougrin指出：目前，英国有近10万儿童在接受照护，受虐待和被忽视的儿童有更高的自杀、失业和入狱风险，以及精神/心理健康和身体健康障碍。新奥尔良干预模型可以为0-5岁儿童提供强化评估和治疗，帮助这些儿童充分发挥其潜力。首个随机对照试验——最佳服务试验（Best Services Trial；BeST?）正在研究新奥尔良儿童心理健康干预模型相比于常规社会工作服务对格拉斯哥和伦敦0-5岁寄养儿童的有效性和成本效益。将对这些儿童进行2.5年的追踪，比较他们的心理健康结果。如果该模型有益，它可能在英国和全球范围内从根本上改变对这类儿童的支持方式。

荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心公共卫生系的Carlijn M. van der Aalst副教授评论：两项大规模、随机、对照试验和其他小规模试验表明，通过CT进行肺癌筛查可降低肺癌的死亡率。但肺癌筛查的实施有限、缓慢且质量参差不齐。4-IN THE LUNG RUN试验将在首次扫描未见异常的人群中，比较每两年筛查一次是否与每年筛查一次一样能有效地预防肺癌死亡。该试验将在6个欧洲国家对26000人进行筛查。如果肺癌筛查的实施得以优化，预计许多人将迅速从这种高质量的筛查技术中获益，其肺癌筛查的危害和医疗保健成本也将降低。

英国利物浦大学儿童精神病学和全球心理健康的Atif Rahman教授评论：全球许多地区在提供充分有效的精神卫生保健方面都面临挑战，中低收入国家极其缺乏训练有素的专业人员。在英国国家健康与护理研究所“全球健康转型研究与创新”项目的资助下，利物浦大学领导的研究团队开发了一款app，允许来自同一社区的、没有医疗保健服务经验的女性对孕中期或晚期重度抑郁症女性提供基于认知疗法的干预。希望该研究结果能促进围产期抑郁症领域的进一步创新和研究，从而改变全球常见精神障碍的治疗差距。

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