CMSC 2023精华回顾 | BTK抑制剂治疗多发性硬化的安全性分析

关键信息

• Evobrutinib是一种高选择性、中枢神经系统渗透性、共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂

• 本研究旨在进一步阐明evobrutinib在2期试验中对年复发率（ARR）、首次合格复发时间（QR）、扩展残疾状态量表（EDSS）和功能系统评分（FSS）的长期影响

背景与主要方法

• 在一项2期试验中，双盲期（DBP）内复发型多发性硬化患者（PwRMS）接受evobrutinib治疗的疗效（复发和残疾）和安全性特征在3.5年治疗期间^*保持稳定

^* 治疗期包括DBP和开放标签扩展期（OLE）

• 在48周的DBP中，PwRMS（n=267）空腹接受安慰剂（24周后换药为每日一次25 mg evobrutinib）、每日一次25 mg evobrutinib、每日一次75 mg evobrutinib、每日两次75 mg evobrutinib或开放标签富马酸二甲酯（第1周120 mg，每日两次；此后240 mg，每日两次）

• 第48周，患者可进入OLE（n=213），并在换药为每日两次75 mg evobrutinib（n=190）之前接受每日一次75 mg evobrutinib

主要发现

• 进入OLE的164例在DBP接受evobrutinib治疗的患者中，128例（78.0%）达到OLE≥144周

• 在DBP（第48周，ARR：0.11，95%CI：0.04-0.25）和OLE（换药前75 mg每日一次，ARR：0.20，95%CI：0.14-0.28；换药后75 mg每日两次，ARR：0.11，95%CI：0.07-0.15）期间，观察到evobrutinib 75 mg每日两次的ARR最低

• 当25%在DBP接受evobrutinib 75 mg每日两次治疗的患者首次经历QR（145.9周，95%CI：63.6-无法估计）时，估计时间比安慰剂/evobrutinib 25 mg每日一次（41.9周，95%CI：22.6/95.4）延迟>3倍

• 总体而言，EDSS的稳定性始终在所有基础FSS中保持一致

• 对于EDSS和各FSS，evobrutinib治疗组从第0周至第192周的总体平均变化较低

临床意义

• 研究结果表明：长期evobrutinib治疗可维持较低的复发率，且不增加残疾（EDSS和FSS）

关键信息

• Remibrutinib是一种新型、强效、高选择性的口服共价BTK抑制剂，目前正在进行其治疗多发性硬化的3期研究

• Remibrutinib在体外显示出良好的选择性和效价特征，具有最大限度减少脱靶毒性和相关不良事件（AE）的潜力

• 本文旨在报告remibrutinib在各种自身免疫性疾病的2期临床试验中的安全性

主要方法

• 本分析纳入慢性自发性荨麻疹（CSU）、干燥综合征（SjS）和哮喘的2期试验的最终分析，以及CSU的OLE期中分析的数据

• 共纳入363例接受不同剂量（10-100 mg，每日一次/两次）remibrutinib治疗12-52周的患者（CSU，267例；SjS，49例；哮喘，47例）；在52周OLE研究中，183例患者接受每日两次100 mg remibrutinib治疗

• 安全性评估包括AE、生命体征、心电图和实验室参数

主要发现

• 在核心CSU研究中，不同剂量水平remibrutinib的安全性相似

• 在CSU的OLE研究中，每日两次remibrutinib 100 mg的安全性与核心研究中的任意剂量相当

• 在CSU、SjS和哮喘研究中，最常报告的AE分组（≥10%）为感染性疾病、皮肤及皮下组织类疾病、胃肠系统疾病和各类神经系统疾病

• 在各适应症的对照研究中观察到的AEs与安慰剂相似；但CSU中的皮肤疾病除外，其治疗后CSU复发导致失衡

• 感染率未增加；各适应症的感染和其他特别关注的不良事件（AESI；包括出血和全血细胞减少）相当，CSU扩展研究中的长期治疗亦同

• 未发现实验室参数、心电图和生命体征的安全性问题

临床意义

• Remibrutinib在2期试验和52周OLE（高达100 mg，每日两次）研究的所有剂量下均表现出良好的安全性和耐受性，支持其在MS的3期临床试验中的开发

关键信息

• 在2b期试验中，脑渗透性BTK抑制剂tolebrutinib在复发型多发性硬化（RMS）受试者中耐受性良好，并引起新的钆增强T1和新的/扩大T2病变呈剂量依赖性减少

• 本文旨在报告在一项2b期的长期安全性（LTS）扩展试验中，tolebrutinib在第120周（2.5年）的安全性和有效性

背景与主要方法

• 在双盲LTS扩展研究的A部分，受试者继续接受核心研究中的tolebrutinib剂量（5、15、30或60 mg/日），直至3期剂量选择（60 mg/日）；在开放标签研究的B部分，受试者接受tolebrutinib 60 mg/日

• 通过AEs评估安全性

• 疗效结局包括ARR和EDSS较基线的变化

主要发现

• 截至2022年07月07日，LTS扩展研究中共107例（85.6%）受试者正在接受治疗；中止治疗的原因包括缺乏疗效（n=5）、疾病进展（n=4）、受试者决定（n=3）、AEs（n=3）、移民（n=2）和计划妊娠（n=1）

• 在LTS的120周时，未观察到新的安全性信号；最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）为COVID-19（24.8%）、头痛（13.6%）、鼻咽炎（12.8%）、上呼吸道感染（11.2%）、细菌性膀胱炎、关节痛和背痛（各7.2%）及咽炎（6.4%）

• A部分未观察到tolebrutinib对TEAEs或严重AEs的剂量效应，B部分未观察到换药为tolebrutinib 60 mg/日的受试者出现安全性信号

• 接受tolebrutinib 60 mg/日治疗≥8周的受试者（n=124）的ARR为0.20，73.4%的受试者维持无复发；平均EDSS维持稳定至120周

临床意义

• 通过120周的LTS扩展研究，接受tolebrutinib 60 mg/日治疗的受试者持续表现出有利的安全性特征，ARR低且残疾表现稳定

往期推文：

第1期：CMSC 2023精华回顾 | 抗CD20单抗治疗多发性硬化的研究进展（上篇）

第2期：CMSC 2023精华回顾 | 抗CD20单抗治疗多发性硬化的研究进展（下篇）

第3期：CMSC 2023精华回顾 | S1P受体调节剂奥扎莫德治疗多发性硬化的长期研究

第4期：CMSC 2023精华回顾 | CD40L抑制剂frexalimab治疗复发型多发性硬化安全有效

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肖像经Prof. Enrique Alvarez和Prof. Mitzi J. Williams许可后使用。在未获得正式授权前，所有转载及使用文中内容均为侵权。

原文来自：

1. Alvarez E, Montalban X, Arnold DL, et al. Clinical Outcomes with Evobrutinib in Relapsing Multiple Sclerosis over 3.5 Years of Treatment: An Ongoing Phase 2 OpenLabel Extension. CMSC; 2023, DMT04, 作者未参与本精要的编写。

2. Williams MJ, Airas L, Chitnis T, et al. Remibrutinib: A Novel BTKi in Development for MS with a Favorable Safety Profile in Various Autoimmune Disorders. CMSC; 2023, DMT46, 作者未参与本精要的编写。

3. Oh J, Syed S, Li T, et al. Safety and Clinical Efficacy Outcomes from Long-Term Extension Study of Tolebrutinib in Participants with Relapsing Multiple Sclerosis: 2.5-Year Data. CMSC; 2023, DMT36, 作者未参与本精要的编写。

#MS：Multiple Sclerosis，多发性硬化

#Evobrutinib：一种高选择性、中枢神经系统渗透性、共价BTK抑制剂

#Remibrutinib：一种新型、强效、高选择性的口服共价BTK抑制剂

#Tolebrutinib：一种脑渗透性BTK抑制剂

#BTK：Bruton Tyrosine Kinase，布鲁顿酪氨酸激酶