IBD研究与治疗：2022年回顾与展望

◆ 传统标准治疗：

   包括5-氨基水杨酸、激素、硫唑嘌呤/巯基嘌呤、甲氨蝶呤、钙调磷酸酶抑制剂。

◆ 当前治疗方法：

• 由于传统标准治疗的局限性，生物制剂种类逐渐增加，从最早的英夫利西单抗，随后的阿达木单抗、乌司奴单抗、维得利珠单抗等，到最新的奥扎莫德。

• 除了戈利木单抗（仅批准用于UC）外，所有单克隆抗体在CD和UC的3期对照试验中均显示优于安慰剂。

往期推文：Ozanimod用于溃疡性结肠炎的诱导和维持治疗

• 总之，对于传统治疗疗效不佳或者伴肠外表现/瘘管型的患者，使用单克隆抗体或新的口服药物获益确切。但是原发性和继发性失应答仍是一个经常出现的问题，通常需要转换生物制剂，且存在治疗“天花板”。

参考链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0016508521040804

• 因此，我们需要重新思考目前的治疗方法，应重点关注遗传学和微生物学研究，最重要的是，将IBD理解为一种屏障性疾病。

◆ 发病机制的既往概念：

   如特定感染、黏液层缺陷等，是推测性的，但并未更详细地研究黏膜屏障，而是进入了深入研究淋巴细胞的时代，并将适应性免疫和细胞因子作为研究重点。

◆ 发病机制的近期概念：

• NOD2是第一个被发现的CD易感基因；自噬相关基因ATG16L1也是CD的一个重要易感基因。

参考链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2022.2039991

• 环境因素对IBD的患病风险有着重要作用，国际炎症性肠病研究组织IOIBD提出应避免吸烟、规律运动、均衡饮食等8个共识建议。

参考链接：

https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(22)00021-8

• 肠道微生物与IBD的发生发展密切相关，研究的关键问题仍然是，在IBD中发现的微生物组变化是原发性还是继发性，或是否与炎症相关。

◆ 发病机制的新概念：

• UC存在肠道黏液层缺陷。UC的黏液层厚度降低，而CD的黏液层厚度似乎正常，并且肠道黏蛋白MUC2在不受局部炎症影响的情况下显著减少，由此推断结肠黏液屏障减弱可能参与了UC的潜在发病机制。

• CD存在黏膜抗菌肽不足。黏膜抗菌肽与CD的疾病发生位置密切相关。回肠CD越来越被认为是一个单独的疾病。潘氏细胞防御素和潘氏细胞改变在回肠CD中的作用已得到充分证实，而结肠CD黏膜抗菌肽不足的问题尚待进一步研究。

◆ 未来治疗靶点：

• 将肠道屏障作为治疗目标，靶向黏液层和黏膜抗菌肽。

• 靶向黏液层的治疗方法有：使用黏液增强微生物、益生菌、钙激活氯通道调节剂-1等，靶向UC黏液层的治疗可能极具有潜力。

• 靶向黏膜抗菌肽的治疗方法有：防御素片段、促进杯状细胞和潘氏细胞分化、刺激线粒体功能等，这些方法能否成功还有待观察。