顶刊精要｜最新综述：特应性皮炎相关瘙痒

特应性皮炎（AD）是一种慢性复发性炎症性皮肤病，患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。因此，控制瘙痒是AD管理中的重要环节。近20年来，瘙痒研究领域取得了巨大进展，对AD瘙痒形成机制的认识进一步加深，越来越多的新型药物也开始用于临床治疗。本期专题我们聚焦AD瘙痒的机制、评估以及治疗，谈谈AD瘙痒的研究进展。

表皮和瘙痒受体单位

◆ AD瘙痒由非组胺能（nonhistaminergic）瘙痒通路引起，该通路有不同的受体和皮肤神经纤维，将其与组胺诱导的瘙痒分开；这些神经纤维、角质形成细胞（KCs）和免疫细胞之间复杂的相互作用导致AD患者的慢性瘙痒

◆ 许多瘙痒原及其各自的受体参与了非组胺能瘙痒的病理生理过程，包括蛋白酶激活受体（PARs）、瞬时受体电位（TRPs）和Mass相关G蛋白偶联受体（MRGPRs）

瘙痒的神经敏化和中枢处理

◆ AD慢性瘙痒可能与感觉功能失调有关，最小瘙痒刺激导致神经反应增强引起高痒感时，会发生致敏；当中枢神经系统通路将非瘙痒性感觉刺激与瘙痒性感觉耦合时，会出现中枢敏化，包括痒觉敏化（hyperknesis）和痒觉异化（alloknesis）

出汗加重AD瘙痒

◆ AD患者汗腺的紧密连接减少，导致真皮层汗液渗漏，这可能是出汗时刺痛瘙痒的原因；此外，对AD患者汗液的代谢组学分析显示，汗液中的葡萄糖浓度随着疾病严重程度升高，高葡萄糖浓度会阻碍受损皮肤屏障的恢复，并可能加剧瘙痒

AD瘙痒和疼痛

◆ 瘙痒和疼痛有共同的皮肤感觉神经元、介质和受体；瘙痒特异性MRGPR神经元、阿片受体系统差异和神经免疫相互作用可能区分AD患者的这两种感觉；但AD的疼痛机制及其与瘙痒的关系尚需进一步研究

AD中的神经免疫相互作用

◆ 2型炎症：AD是一种Th2介导的炎症性皮肤病，Th2反应可由外源性因素（如：环境过敏原或穿透皮肤屏障的刺激物）触发，相应地，皮肤中的免疫细胞可释放激活Th2淋巴细胞的细胞因子；Th2细胞因子如IL-4、IL-13和IL-31的过度表达在包括瘙痒的AD发病机制中起作用

◆ 神经肽：被激活的皮肤感觉神经元释放的神经肽也可诱导炎症介质的释放，如：继抓挠和尘螨等刺激后，皮肤神经末梢释放P物质（SP）可激活周围神经元上的MRGPRA1，诱发瘙痒；神经生长因子（NGF）可通过上调神经纤维释放的SP和降钙素基因相关肽（CGRP）来促进神经源性炎症和瘙痒；GRP能传递非组胺能瘙痒，并促进AD常见的中枢敏化和痒觉敏化

◆ 施万细胞（schwann cells）：病变皮肤中非髓鞘性施万细胞轴突鞘的数量和质量异常可能是AD患者瘙痒的原因；此外，施万细胞具有IL-13受体，这些受体的激活导致瘙痒相关细胞因子CCL2、CXCL1以及CCL7的上调

与AD瘙痒有关的免疫细胞

◆ 嗜酸性粒细胞可表达和释放可能参与AD炎症和瘙痒的促炎介质，包括细胞因子、趋化因子、脂质介质/类二十烷酸和神经介质

◆ 肥大细胞能分泌典型的瘙痒原组胺和非组胺能瘙痒原，包括肥大细胞胰蛋白酶、脂质介质、2型细胞因子IL-4、IL-13和IL-31；但肥大细胞在人类AD瘙痒中的确切作用仍不确定

◆ 巨噬细胞是否以及如何参与AD的发病机制和瘙痒本身仍有待阐明

◆ 嗜碱粒细胞通过募集2型固有淋巴样细胞和嗜酸性粒细胞，在AD的发展中起着至关重要的作用；在过敏性炎症皮肤中，真皮浸润性嗜碱性细胞是2型细胞因子(IL-4、IL-13和IL-31)、组胺和脂质介质的主要细胞来源，所有这些都可能是AD的瘙痒原

◆ 树突细胞（DCs）和朗格汉斯细胞通过驱动naïve T细胞进入Th2亚型而在AD中发挥作用

◆ 中性粒细胞释放细胞因子、脂质和蛋白酶等多种瘙痒原，它们可以激活各自的瘙痒受体，引发AD患者瘙痒

皮肤微生物组与AD瘙痒

◆ 皮肤微生物组影响神经免疫相互作用，从而加重AD患者瘙痒；金黄色葡萄球菌是AD皮肤中最常见的功能失调微生物，通过刺激KCs释放Th2炎性细胞因子诱导炎症；因此，调节AD患者体内的微生物组可能有效减轻瘙痒

新免疫靶点及其对瘙痒的影响

◆ 鞘脂是介导皮肤与免疫细胞（如DC和肥大细胞）间相互作用的重要信号分子；其在AD和慢性瘙痒中的作用有待进一步研究

◆ 激肽释放酶5和7：激肽释放酶5在AD患者角质层中过度表达，可激活PAR2诱导瘙痒；激肽释放酶7也被证明通过不同机制在AD相关慢性瘙痒中发挥作用；虽然仍不完全了解这些蛋白酶在AD瘙痒中的作用，但抑制它们的活性可能会显著减轻瘙痒

◆ OX40/OX40L：既往研究表明OX40/OX40L结合可能导致AD患者瘙痒；amlitelimab（一种新型抗OX40L单抗）治疗AD可降低血清IL-13水平，表明其具有潜在的止痒作用；rocatinlimab（一种抗OX40L单抗）治疗AD的2b期研究表明，与安慰剂相比，该药可使瘙痒数字评定量表评分显著改善4分或更高

◆ 种族皮肤AD瘙痒：α-促黑素（α-MSH）可能激活嗜碱性细胞上的a-MSH受体而参与AD瘙痒；此外，黑素细胞分泌的纤调蛋白含量在深色皮肤中较低，导致IL-3促炎细胞因子升高，以及IL-31和骨膜蛋白水平增加，这解释了为什么黑人AD患者瘙痒更严重；靶向这些通路可以帮助减轻深色皮肤AD患者的瘙痒

◆ AD慢性瘙痒的病理生理涉及皮肤、免疫介质和神经网络之间复杂的相互作用；研究进展有助于解释其中一些机制，但某些介质在瘙痒通路中的作用仍需进一步探索

◆ 度普利尤单抗和JAK抑制剂等药物已彻底改变了AD相关瘙痒的治疗，突出了开发针对关键瘙痒原的治疗方法的重要性