特应性皮炎欧洲获批药物和临床试验进展
特应性皮炎欧洲获批药物和临床试验进展的核心信息是什么？
点击 蓝字 关注“ 拓麦精要 ” 特应性皮炎（AD）是一种常见的皮肤病，具有异质性的内表型和高疾病负担，主要表现为反复出现湿疹性皮损、严重瘙痒和皮肤敏感、干燥。临床上，驱动辅助性T细胞（Th）2和/或Th22介导的几种炎症介质被证明与AD的严重程度相关，如白介素（IL）-13，IL-22，骨膜蛋白，趋化因子CCL26，CCL27，CC...
点击 蓝字 关注“ 拓麦精要 ” 特应性皮炎（AD）是一种常见的皮肤病，具有异质性的内表型和高疾病负担，主要表现为反复出现湿疹性皮损、严重瘙痒和皮肤敏感、干燥。临床上，驱动辅助性T细胞（Th）2和/或Th22介导的几种炎症介质被证明与AD的严重程度相关，如白介素（IL）-13，IL-22，骨膜蛋白，趋化因子CCL26，CCL27，CCL18和CCL22等。而AD的严重程度由SCORing特应性皮炎（SCORAD）、湿疹面积和严重程度指数（EASI）、经验证的研究者整体评估（vIGA）、受累体表面积（BSA）和患者报告结局（PRO）等经验证的临床医生报告结局（ClinRO）工具评估，分为轻度、中度和重度。 属于「拓麦精要」分类。 关键词：特应性皮炎 、JAK、白介素。
本文核心问答
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点击 蓝字 关注“ 拓麦精要 ” 特应性皮炎（AD）是一种常见的皮肤病，具有异质性的内表型和高疾病负担，主要表现为反复出现湿疹性皮损、严重瘙痒和皮肤敏感、干燥。临床上，驱动辅助性T细胞（Th）2和/或Th22介导的几种炎症介质被证明与AD的严重程度相关，如白介素（IL）-13，IL-22，骨膜蛋白，趋化因子CCL26，CCL27，CCL18和CCL22等。而AD的严重程度由SCORing特应性皮炎（SCORAD）、湿疹面积和严重程度指数（EASI）、经验证的研究者整体评估（vIGA）、受累体表面积（BSA）和患者报告结局（PRO）等经验证的临床医生报告结局（ClinRO）工具评估，分为轻度、中度和重度。
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本文属于「拓麦精要」分类，涉及关键词：特应性皮炎 、JAK、白介素。
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本文发布于1710767014，来源为TalkMED拓麦医学资讯平台。
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特应性皮炎（AD）是一种常见的皮肤病，具有异质性的内表型和高疾病负担，主要表现为反复出现湿疹性皮损、严重瘙痒和皮肤敏感、干燥。临床上，驱动辅助性T细胞（Th）2和/或Th22介导的几种炎症介质被证明与AD的严重程度相关，如白介素（IL）-13，IL-22，骨膜蛋白，趋化因子CCL26，CCL27，CCL18和CCL22等。而AD的严重程度由SCORing特应性皮炎（SCORAD）、湿疹面积和严重程度指数（EASI）、经验证的研究者整体评估（vIGA）、受累体表面积（BSA）和患者报告结局（PRO）等经验证的临床医生报告结局（ClinRO）工具评估，分为轻度、中度和重度。本综述介绍了欧洲获批用于治疗AD的生物制剂和口服Janus激酶抑制剂（JAKi）的最新进展，并总结了处于3期临床的新疗法。
1. 特应性皮炎治疗概况
除基础治疗外，AD治疗药物可分为四类：（1）外用抗炎药物：外用糖皮质激素（TCS）、外用钙调磷酸酶抑制剂（TCI；如：吡美莫司、他克莫司）和磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂（如克立硼罗）；（2）常规免疫抑制剂：环孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯；（3）靶向治疗（生物制剂）；（4）口服JAKi。
欧洲指南建议对综合评分较高（如SCORAD>50：重度AD），或控制不充分，或在适当的局部治疗下无法参与正常的日常生活活动的AD患者进行系统治疗。欧洲较新获批的AD系统治疗药物包括（表1；图1）：度普利尤单抗（抗IL-4Rα；2017年）、tralokinumab（抗IL-13；2021年）、lebrikizumab（抗IL-13；2023年）、巴瑞替尼（JAK1/2；2020年）、乌帕替尼（JAK1；2021年）和阿布昔替尼（JAK1；2022年）。
表1. 已获批或正在进行3期及以上临床试验的特应性皮炎系统性靶向治疗药物。
图1. 欧洲已批准或正在进行3期临床试验的特应性皮炎系统疗法概述，以及疾病修饰和精准医学前景。
2. 已获批生物制剂和JAKi研究进展
通过网络荟萃分析和头对头研究，越来越多的临床试验和真实世界证据表明，已获批的生物制剂和JAKi在不同人群中具有短期和长期疗效及安全性。
√ 度普利尤单抗：与IL-4和IL-13受体的IL-4Rα亚基结合，是首个上市的治疗AD的单克隆抗体。2022年，美国食品药品管理局（FDA）基于一项3期试验批准度普利尤单抗用于年龄≥6个月控制不佳的AD患儿。2023年3月，该药在欧洲也获得批准。度普利尤单抗还用于中重度哮喘、嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）和结节性痒疹（PN）。
√ Tralokinumab：可选择性地抑制IL-13。其两年的治疗数据显示，EASI-75的持续疗效为82.5%，患者瘙痒、睡眠干扰和生活质量（QoL）损害从重度改善为轻度，不良事件（AE）发生率较低。目前正在中重度AD成人患者中对先前母试验（PT）进行开放标签延长期（OLE）研究，探究tralokinumab联合选择性TCS的长期安全性和疗效。
√ Lebrikizumab：可选择性地抑制IL-13Rα1/IL-4Rα受体信号复合物的形成。于2023年11月获欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗年龄≥12岁的AD患者，第0周和第2周的负荷剂量为600 mg，随后每两周（Q2W）250 mg诱导治疗，直至第16周或第24周（取决于应答情况），根据2期和3期试验结果，维持剂量为250 mg Q4W。度普利尤单抗、tralokinumab和lebrikizumab由于其广泛的安全性而不需要实验室对照。
√ 巴瑞替尼：在欧洲获批治疗≥2岁儿童和成人中重度AD患者、中重度活动性类风湿性关节炎（RA）、重度斑秃（AA）患者以及活动性幼年特发性关节炎（JIA）患者。3期长期扩展（LTE）研究中，巴瑞替尼对中重度AD成人患者具有大于52-68周的持续疗效，PT中巴瑞替尼4 mg和2 mg均显著改善了患者瘙痒、睡眠和QoL。
√ 乌帕替尼：获准用于AD（包括青少年）、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）、RA、活动性银屑病关节炎（PsA）、中轴型脊柱关节炎（axSpA）和对其他疗法应答不佳或有禁忌症的非放射性中轴型脊柱关节炎（nr-ax SpA）。在LTE研究中，第16周乌帕替尼单药和联合TCS的早期强疗效可维持到52周。在2b/3期研究的安全性汇总分析中，每100患者年最常见的治疗期出现的AEs（TEAEs）有痤疮、鼻咽炎和上呼吸道感染等。
√ 阿布昔替尼：已获准用于治疗成人AD，在英国也用于治疗青少年AD。对成人和青少年中重度AD具有较好的短期疗效。在对2期、3期和LTE试验的综合安全性分析研究中，最常见的剂量依赖性TEAEs为恶心、头痛和痤疮等。
3. AD系统疗法的选择
选择AD系统治疗的共同决策过程中，需要综合考虑药物的作用方式和起效时间、短期和长期疗效、安全性、风险因素、合并症以及其他因素（如年龄、成本效益和监管要求）。对于JAKi，建议在基线、4 周后以及治疗期间的每三个月进行实验室检查，包括全血细胞计数、肾脏、肝脏、血脂和肌酐磷酸激酶检查。在JAKi启动前，患者应筛查肝炎和结核病，包括胸片检查。
2023年1月，EMA人类药品委员会批准了药物警戒风险评估委员会（PRAC）关于在高风险患者中使用JAKi的建议，即仅在没有合适替代疗法的情况下，才可在某些高危患者中使用JAKi。这适用于年龄≥65岁的患者、现在或过去长期吸烟者，以及其他高风险的患者，如主要不良心血管事件（MACE；动脉粥样硬化性心血管疾病等）、静脉血栓栓塞（VTE）和恶性肿瘤风险。一般来说，与RA相比，JAKi治疗AD发生MACE和VTE的风险较低（表2），但MACE相关的数据可能存在偏差。
表2. Janus激酶抑制剂治疗特应性皮炎和类风湿性关节炎发生主要心血管事件和静脉血栓栓塞的风险比较。
4. 处于3期临床阶段的AD新兴疗法
● 针对表皮屏障和炎症的局部疗法
局部疗法对BSA<10%的AD患者有重要作用，目前有40多种新的外用药物正在开发中。处于3期临床的新疗法有靶向芳香烃受体（AhR）的tapinarof（苯维莫德）、JAK1/2抑制剂芦可替尼、pan-JAK抑制剂delgocitinib、选择性瞬时受体电位香草素亚家族成员-1（TRPV1）拮抗剂asivatrep和PDE-4抑制剂克立硼罗、罗氟司特，等。
● 新兴治疗方法
一项正在进行的3期研究调查了人脐带血间充质干细胞（hUCB-MSsc/FURESTEM-AD®）在年龄≥19岁的中重度慢性AD患者中的应用情况。1/2a期研究显示第12周时患者EASI改善了55%，瘙痒症改善了58%。
● 针对适应性免疫反应的系统疗法
肿瘤坏死因子（TNF）受体家族成员OX40及其配体OX40L是T细胞活化、克隆扩增、存活、产生记忆细胞以及抑制细胞凋亡的重要介质。OX40在AD皮损的T细胞上表达，是治疗AD的新靶点。抗OX40L抗体rocatinlimab（AMG451/KHK4083；皮下注射）目前正处于3期试验阶段，用于治疗中重度AD成人患者。其他用于治疗AD的OX-40抑制剂正在研究中：GBR830（抗OX40）、telazorlimab（ISB830）和amlitelimab（前Kymab/KY1005；抗OX40L）。
CM310是一种抑制IL-4Rα的单克隆抗体，在一项2b期临床试验（NCT04805411）中，120名中国患者接受CM310 300 mg、150 mg或安慰剂Q2W皮下注射治疗。第16周时，分别有70%（28/40；CM310 300 mg）和65%（26/40；CM310 150 mg）的患者EASI较基线改善≥75%（安慰剂组：20%，8/40），TEAEs包括上呼吸道感染、高脂血症等。
● 针对参与瘙痒-搔抓循环的神经-免疫途径的止痒疗法
慢性瘙痒是AD最严重的症状。关于AD最有争议的争论之一是AD究竟是“the rash that itches——引发瘙痒的皮疹”，还是“the itch that rashes——引起皮疹的瘙痒”。IL-31被认为是一种诱发瘙痒的重要细胞因子，而IL-31Rα作为一个重要的抗炎和止痒治疗靶点，可被nemolizumab抑制。Nemolizumab已在日本被批准用于治疗≥13岁患者的AD相关瘙痒。
内源性阿片系统失衡也是慢性瘙痒的重要发病机制，kappa（κ）-阿片受体-激动剂difelikefalin已被批准用于需要血液透析的成人中重度瘙痒，目前正在患有中重度瘙痒的成人AD患者中进行试验。
近年来，AD的治疗取得了显著进展，已有多种高效且安全的局部和系统治疗方法获批，更多具有潜力的疗法正在研发中。临床试验和真实世界数据中临床应答的多样性，以及对成本效益方面的考量，都强调了精准医疗的必要性。
目前，在识别应答者、深入了解AD及其相关合并症的疾病修饰，以及探索潜在治疗方案组合方面仍存在着挑战。在不同的治疗窗口期，能否通过免疫调节疗法结合润肤剂、患者教育和良好生活习惯（如运动或不吸烟），预防AD的发病、进展、老化和合并症的发展，是需要我们深思和解决的问题。
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EADV2023：JAK抑制剂治疗特应性皮炎
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供稿：Jeanne
排版：Vanessa＆Serine
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采编来源：Müller S, Maintz L, Bieber T. Treatment of atopic dermatitis: Recently approved drugs and advanced clinical development programs. Allergy. 2024 Jan 8. doi: 10.1111/all.16009
#AD：Atopic Dermatitis，特应性皮炎
#JAK：Janus Kinase，Janus激酶
#IL：Interleukin，白介素
引用格式：特应性皮炎欧洲获批药物和临床试验进展. 发布日期：1710767014. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/700 参考DOI: https://doi.org/10.1111/all.16009
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