皮肤病学中的偶然发现

前言：

大多数科学家毕生致力于深入理解疾病或开发潜在药物的研究中，而许多有价值的、困难的研究往往无功而返。虽然有针对性的研究是现代皮肤病学实践的关键，但“机遇”在皮肤病学的发现中也发挥着作用。一些幸运的医生往往在不知不觉中发现了新的治疗方法。

最著名且最引人注目的偶然发现，是2008年法国儿童皮肤病医生Christine Léauté-Labrèze博士治疗的1例患有鼻腔毛细血管瘤的婴儿。患儿口服普萘洛尔（propranolol）治疗1天后，血管瘤由红色变为紫红色，质地变软，血管瘤情况好转，临床症状也得到缓解。Léauté-Labrèze博士随后在另1例斑块状毛细血管瘤的患儿和9例有严重或毁容性婴幼儿毛细血管瘤的患儿中进行了口服普萘洛尔治疗，均观察到病情的好转。目前，口服普萘洛尔被推荐作为婴幼儿血管瘤复杂病例的一线治疗药物。

另一个偶然发现是用于生发的米诺地尔（minoxidil）。1950年末，其被用于治疗胃溃疡。随后获美国食品药物管理局（FDA）许可开展降血压试验。1972年，科罗拉多大学医学副教授Charles Chidsey博士在进行米诺地尔的降压试验时发现：治疗>2个月的8例患者中，5例表现出中度多毛。但这种不良反应的机制尚未明确。随后，Chidsey博士的同事们将米诺地尔粉末配制成1%的溶液，并与几种醇基液体混合，每天将其涂抹在一位同事的上臂某固定区域（治疗区），持续几个月。起初，他的皮肤发红发痒，但几个月后，治疗区的毛发生长明显增加。于是，米诺地尔作为新的局部治疗方法被发现，并于1988年获得FDA的批准。目前米诺地尔已经成为治疗雄激素脱发的有效一线治疗药物。

沙利度胺（thalidomide）本是一种很受欢迎的镇静剂，还能控制孕吐。但其因严重的致畸反应于1961年退出市场。1965年，以色列皮肤科医生Jacob Sheskin博士偶然发现：1例44岁的严重麻风病男性患者在每8小时一次口服100 mg沙利度胺后疼痛减轻、睡眠改善，红斑样皮损缓解直至消失，停药后病情复发。随后，世界卫生组织（WHO）协调开展的一项短期双盲试验证实沙利度胺是治疗麻风病的有效药物。1998年，沙利度胺被美国FDA批准用于治疗麻风病，是美国症状性中重度麻风结节性红斑的一线治疗药物。目前其在欧洲和英国已获批用于治疗部分多发性骨髓瘤、麻风病、皮肤狼疮、扁平苔藓和结节性痒疹等多种皮肤疾病。

在过去的150年里，人们还偶然发现了许多银屑病的标准疗法。

● 地蒽酚（Dithranol）

来源于巴西Andira地区柯桠树（araroba）的汁液——Goa粉最初用来治疗植物寄生虫、癣和其他真菌感染。1876年，英国伦敦皮肤病医院Balmanno Squire博士报告了其患者偶然发现Goa粉对银屑病的有益作用。后经一系列试验，Goa粉迅速成为银屑病的标准治疗方法。接着，人们发现了Goa粉的有效成分是地蒽酚。随后的小型研究还发现地蒽酚对斑秃有效。如今，地蒽酚仍被推荐作为包括头皮银屑病在内的亚急性和慢性斑块状银屑病局部治疗的短期接触疗法。

● 甲氨蝶呤（Methotrexate）

1951年，纽约医生Robert Gubner博士用叶酸拮抗剂氨（基）蝶呤治疗7例类风湿性关节炎患者时，偶然发现1例患者的银屑病得到缓解。因此，他用每日1.5-2 mg的氨蝶呤治疗了另外5例类风湿性关节炎患者和3例无并发症的银屑病关节炎患者，发现所有患者的皮肤状况改善，但每个患者都出现了毒性反应。1953年，他又对171例银屑病患者进行了研究以确定药物的安全剂量。然而，不良反应仍是一大障碍。1958年的一项研究发现甲氨蝶呤作为氨蝶呤的替代物同样有效，且毒副作用较小。1970-1979年，甲氨蝶呤每周一次给药的疗效得到证实。随后，甲氨蝶呤的显著抗炎作用使其被广泛用于慢性荨麻疹、特应性皮炎和皮肤狼疮等皮肤病的治疗。目前甲氨蝶呤仍是银屑病的疗法之一。

● 环孢素（Ciclosporin）

1970年来，T细胞在类风湿性关节炎中的重要性逐渐显现。1971年，环孢素被发现对T淋巴细胞有强抑制作用。1979年，一项试验性研究偶然发现，1例患有广泛性银屑病和进行性银屑病关节炎的64岁女性患者，每日接受900 mg环孢素治疗6天，随后每日450 mg治疗5天，银屑病斑块几乎完全消失。但停药后，斑块又逐渐出现。1985年，《柳叶刀》期刊发表的一篇病例报告概述了1例有40年寻常型银屑病病史的56岁女性患者，经多次治疗仍未摆脱皮损，在使用环孢素后，皮损几乎消失。1993年，环孢素在欧洲获准用于治疗银屑病，随后又被获批用于治疗特应性皮炎、化脓性汗腺炎、扁平苔藓和荨麻疹等。

环孢素对银屑病的疗效不仅代表了重要疗法的获批，还确定了T细胞和免疫系统在银屑病发病过程中的重要作用，使人们开始研究特定的细胞因子。如：靶向不同细胞因子的生物疗法——抗肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂（阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗）、白介素（IL）-12/IL-23（乌司奴单抗）以及IL-17A（司库奇尤单抗）等。

●维生素D

1985年，日本研究员Morimoto博士和Kumahara博士发现1例81岁的患者在口服1-α-羟基维生素D₃治疗骨质疏松症后，其银屑病在2个月内完全消除（未接受其他治疗）。基于这一偶然发现，他们开始研究维生素D₃对银屑病的临床疗效。1986年，他们发表了一项研究：40例患者被随机分配接受口服1-α-羟基维生素D₃、口服钙三醇（1,25-二羟基维生素D₃）和局部钙三醇治疗银屑病，分别有76%、25%和84%的患者病情得到改善。随后几项临床试验又证明了钙三醇、卡泊三醇、他卡西醇等维生素D类似物在银屑病局部治疗中的疗效和安全性。口服维生素D补充剂作为治疗是安全的，可以无限期使用且不会产生严重的不良反应。

●胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂

近年来，人们偶然发现GLP-1受体激动剂可以改善银屑病。2011年，爱尔兰的1例女性肥胖患者从小患有广泛性难治性银屑病，需要多次住院和接受系统药物治疗。起初，患者使用艾塞那肽（GLP-1R激动剂）治疗2型糖尿病。2天后，患者报告银屑病的严重程度有所改善，瘙痒减少，银屑病面积和严重程度指数也在2周内从15下降到10.2。这些与血糖控制的变化无关。于是，医生推测GLP-1可能通过直接与先天免疫系统——特别是先天性自然杀伤T细胞（iNKT）的相互作用影响了银屑病的严重程度。患者接受6周GLP-1类似物治疗后，血液循环中的iNKT细胞数量增加，银屑病斑块中的iNKT细胞数量减少。随后一项小型随机对照试验和多项研究均证实了GLP-1类似物治疗银屑病的疗效。

结语：

医学中的偶然发现（意想不到的发现）为科研人员和医生提供了探索疾病发病机制和改善治疗的新机会。从罕见的儿童疾病到更常见的银屑病和脱发等皮肤病，皮肤病学中的偶然发现有助于加深人们对皮肤病的认识。

有针对性的研究是科学和医学发展的关键，但科学发现有时也有“运气”的成分。正如一句谚语所说：幸运之神会眷顾有准备的人（fortune favours the prepared mind）。除了“机遇”外，还需要密切的观察、清晰的记录、跨学科的交流、严谨的研究、发散的思维以及患者对新疗法的接受程度，这些因素共同造就了皮肤病新药的发现和应用。

供稿：Jeanne