首创药物KT-474在炎症性皮肤病中的应用前景

由白介素-1（IL-1）受体相关激酶4（IRAK4）介导的Toll样受体和IL-1受体驱动的炎症反应，在化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）的病理生理过程中具有重要作用。近期，Kymera制药公司正在研发中的选择性小分子IRAK4降解剂KT-474（SAR444656）的1期试验结果在Nature Medicine上公布，标志着靶向蛋白降解领域取得了重要进展。这也是首次公开发表的使用异双功能降解剂的临床试验，显示了KT-474在中重度HS和AD中的抗炎效果。

这项随机、双盲、安慰剂对照1期试验分别在105名健康志愿者、13例中重度HS患者和8例中重度AD患者中评估了KT-474的安全性、耐受性、药代动力学、药效学及临床活性。KT-474单剂量给药，健康志愿者每日一次给药14天，患者给药28天。试验结果显示，健康志愿者接受600-1600 mg单剂量给药后，血液中观察到IRAK4降解，平均降解率≥93%；接受50-200 mg剂量14天后，平均降解率≥95%。在患者的血液中也观察到类似的IRAK4降解，且在相对健康志愿者过度表达的皮损中IRAK4趋于正常。HS和AD患者的血液和皮肤中与疾病相关的炎症生物标志物均有所减少，这与皮损和症状的改善相关。KT-474表现出良好的耐受性和安全性，未发生与药物相关的感染。

该研究展示了针对IRAK4通路的靶向蛋白降解剂的良好应用前景，为KT-474治疗HS和AD提供了初步的证据。目前正在推进KT-474在HS和AD的2期临床试验，进一步验证其临床潜力。

化脓性汗腺炎

特应性皮炎

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采编来源：Ackerman L, Acloque G, Bacchelli S, et al. IRAK4 degrader in hidradenitis suppurativa and atopic dermatitis: a phase 1 trial. Nat Med. 2023 Nov 13. doi: 10.1038/s41591-023-02635-7

#AD：Atopic Dermatitis，特应性皮炎

#HS：Hidradenitis Suppurativa，化脓性汗腺炎

#IRAK4：Interleukin-1 Receptor–Associated Kinase 4，白介素1受体相关激酶4

#KT-474：一种在研的IRAK4降解剂