对银屑病和特应性皮炎的再认识

      银屑病（PS）和特应性皮炎（AD）是两种不同的慢性炎症性皮肤病，两者有一些共同的特征，如银屑病急性期表现为湿疹样，AD 慢性期可表现为银屑病样，在临床中有时会被混淆。因此，把两种疾病一起讨论是非常必要的。 

一、发病率和临床特征 

      银屑病的全球患病率约 2%～3%，与多种环境因素如气候、日晒和湿度等相关。研究发现不同表型的患病率不同，从高到低依次为：斑块 55%，头皮52%，甲 23%，反转型 21%，掌 14%。银屑病临床表现多样，包括斑块型、点滴型、红皮病型、脓疱型和反向型等。80% 的患者表现较轻，20% 的患者症状较重，可能有皮肤外表现，最常见为银屑病性关节炎和甲病。

      虽然目前研究 AD 儿童的患病率为 10%～30%，成年人为 2%～10%，但在不同国家、地区存在显著差异。AD 急性病变常发生于婴儿期，表现为红斑、水肿和渗出。慢性病变是青少年和成年人的典型皮损，可表现为不同的亚型，如苔藓样、痒疹样、钱币样、汗疱疹、毛囊性丘疹、幼年性跖部皮炎等。

      AD 患病率高于 PS，且发病年龄较轻。在成年人中这两种疾病的患病率似乎相似。头皮/发际线、肘部、指甲、臀间沟、脐部、膝盖和腿部是 PS 患者最常受影响的部位，而 AD 患者常累及眼周、颈部、肘前窝、手背、指间区和腘窝。AD 和 PS 虽然是两种不同的疾病，但是可以互相重叠，根据临床表现、病程及药物治疗转化情况，可分为 5 个亚型：①具有 AD 特征的 PS（钱币状、红皮病型 PS）；②具有 PS 特征的 AD（亚洲型 AD）；③ AD 与 PS 共存（银屑病样皮炎）；④ PS 治疗 AD 样皮炎（TNF-α，IL-17，IL-12/23，IL-23 抑制剂）；⑤ AD 治疗发展为 PS（度普利尤单抗）。

二、发病机制 

      PS 以 Th17 型免疫应答为主，AD 是一种 Th2 介导的疾病。PS 是在含有 IFN-α、IL-1β、IL-6 和 IL-12 的微环境下，浆细胞样树突状细胞（pDC）和髓细胞样树突状细胞（mDC）等抗原提呈细胞促进 naive CD4+ T 细胞向 Th17 细胞分化。IL-23 稳定 Th17 表型。Th1 和 Th17 细胞以及 Th22 细胞迁移到皮肤并释放 TNF-a、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22 和 IL-29。

      相比之下，AD 的免疫浸润更为异质性，非常早期和急性的 AD 几乎完全以 Th2 细胞为特征，而慢性期可见 Th1、Th17 和 Th22 细胞。在 AD 中，Th2 主导的 T 细胞应答引起体液免疫，嗜酸性粒细胞募集和对表皮的直接影响。Th2 免疫也通过直接激活感觉神经元和分泌 IL-31 等介质引起瘙痒。角质细胞衍生的产物如 IL-33 或 TSLP 影响正在进行的免疫反应，启动恶性循环。Th22 细胞分泌的IL-22 驱动 KC 增殖导致表皮增生，从而诱发慢性进程。

      PS 主要由 Th17 细胞和相关 IL-17 激活驱动，而 AD 是与 IL-4 和 IL-13 过量产生的 Th2 介导，两种疾病都具有 Th22 和 Th1 途径的激活，分别增加 IL-22 和 IFN-γ 的产生。AD 是一种与 IgE 产生增加和明显过敏或哮喘相关的疾病，是由 Th2 激活增加，这在 PS 中缺乏。因此，PS 和 AD 可以被视为具有不同临床、组织和分子疾病表型的不同疾病，但这种观点并不能解释 AD 的特定亚型，包括亚洲型 AD、内源性 AD 和儿童 AD，这些亚型具有突出的 IL-17 成分，并且组织模式与独特的 PS 组织病理学重叠。如今约 90% 的银屑病患者通过使用拮抗 IL-23 或 IL -17 的抗体，病情得到极大的控制。而针对 AD 中的单个细胞因子轴如 Th2 轴，是否能够改善大多数患者和包括 IL-17 高表达的所有亚型，或者是否靶向多个 T 细胞轴以获得与 PS 类似的疾病改善，还需要进一步深入研究。

三、治疗 

      PS 是一种 T 细胞介导的疾病，近几十年来已经开发出靶向细胞因子的生物制剂，TNF-α 抑制剂和更多的 IL-17 或 IL-23 抑制剂治疗非常有效，几个月后平均皮肤改善率高达 90%。这包括靶向 TNF-α 的阿达木、依那西普、赛妥珠（certolizumab），靶向 IL-23 的古塞奇尤（guselkumab）、替拉珠（tildrakizumab）、瑞莎珠（risankizumab），靶向 IL12/IL23 的乌司奴（ustekinumab），靶向 IL-17 的司库奇尤（secukinumab）、依奇珠（ixekizumab）、布罗利尤（brodalumab）、比美吉珠（bimekizumab）。

      目前新兴的 AD 治疗方法有靶向 IL-4Rα 的度普利尤（dupilumab）单抗，靶向 IL-13 的曲罗芦（tralokinumab）和来瑞组（lebrikizumab） 单抗，靶向 IL-31 的奈莫利珠（nemolizumab）单抗、靶向 IL-22 的非扎奴（fezakinumab）单抗和靶向 IL-17A 的 secukinumab 单抗。两种用于治疗中重度 AD 的口服 JAK 抑制剂乌帕替尼（upadacitinib）和阿布昔替尼（abrocitinib）是传统治疗的有效替代方法，但需要进行更多的长期疗效和安全性研究。

      PS 和 AD 都是复杂的、多因素参与的疾病。现有证据强烈支持 TNF-α-IL23-IL17 轴是 PS 免疫失调的主要通路，以这 3 种主要途径的细胞因子为靶点的生物制剂在 PS 的治疗中显示了良好的结局。而 AD 的表型复杂，除了已知的 Th1 和 Th2 免疫应答外，Th17、Th22、IL-31 和 TSLP 在发病中均发挥作用，靶向单一因子的生物制剂远远达不到 PS 的治疗效果，因此，要根据不同人群选择不同的生物制剂或小分子药物，同时联合外用等传统治疗，病情才能最大程度地得到改善。

（山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院） 党宁宁）

作者简介

党宁宁 教授

      二级教授，博士研究生导师，国务院政府特殊津贴专家。现任山东省立医院皮肤科主任。首批国家级一流本科课程负责人。兼任中华医学会皮肤性病学分会青委会委员，山东省医学会皮肤性病学分会候任主任委员等。为首主持国家自然科学基金、中国博士后科学基金等课题，在J Invest Dermatol 等国际学术期刊发表论文数十篇。曾获中国皮肤科优秀中青年医师等荣誉称号。