尖锐湿疣免疫治疗的研究进展

      尖锐湿疣又称生殖器疣或性病疣，是一种由人类乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）引起的性传播疾病。HPV 感染最常见于年轻人，女性比男性更常见。尖锐湿疣传播广、复发率高，给患者造成一定的心理负担，目前尖锐湿疣尤其是顽固易复发尖锐湿疣的治疗成为我们研究的重点。

      治疗尖锐湿疣的方法包括外用药物（如咪喹莫特或鬼臼毒素）、物理治疗（如冷冻或激光）和免疫调节剂（如干扰素），光动力疗法也成为目前治疗尖锐湿疣的主流方法之一，但这些方法仍不能解决复发问题，同时不可避免一定的副作用（如疼痛和瘢痕）。最近，局部或全身注射麻疹/腮腺炎/风疹（MMR）疫苗、纯化蛋白衍生物（PPD）抗原、白念珠菌抗原等免疫疗法已被证明在治疗疣，特别是难治性疣方面具有良好的效果。

      目前对于尖锐湿疣免疫治疗的机制还不十分清楚，初步认为诱导延迟型超敏反应是其主要的作用机制，免疫治疗通过诱导全身 T 细胞介导的反应，上调 Th1 细胞因子（IL-1 和 IFN-γ）和下调 Th2 细胞因子（IL-10），从而提高细胞的即时免疫，促使 HPV 病毒的抑制和清除，并且不区分 HPV 类型，对所有类型的疣都有很强的效果。因此对于一些难以选择传统激光、冷冻治疗的区域，如甲周区，局部免疫治疗有望成为一种很好的治疗方法。

一、MMR 疫苗 

      MMR 疫苗为麻疹/腮腺炎/风疹疫苗，有研究在 20 例儿童尖锐湿疣疣体局部注射 0.2 ml MMR 疫苗，每隔 2 周注射，1 次，直到完全清除或最多注射 5 次。11 例（73%）出现完全缓解，并且 6 个月无复发。治疗期间可能会出现轻微红斑水肿、流感样症状，在服用非甾体类抗炎药物后上述症状可迅速消退。另一项研究显示出 MMR 疫苗对于其他部位疣体（如足部趾疣、小腿寻常疣） 治疗亦具有良好效果，62% 的患者疣体经治疗后可完全清除。

二、念珠菌抗原 

      一项研究显示每 2 周在疣体局部注射念珠菌抗原 0.3 ml，3 次治疗后，疣体完全清除率达到 50%。但研究者发现也有一些受试者对念珠菌抗原治疗只有部分反应或没有反应。所以有学者提出免疫治疗之前检测宿主的免疫反应也很重要。可于治疗开始前，在前臂皮内注射少量抗原（0.1 ml）进行试验，48～72 小时后看结果，观察注射部位有无红斑硬结评估患者对该抗原的敏感性。若患者对抗原的反应很小或没有反应则视为皮试阴性，说明该患者对该种抗原反应较弱，应更换治疗方案。根据试验剂量后的硬结直径确定抗原的剂量：5～20 mm 为 0.3 ml，20～40 mm 为 0.2 ml，＞40 mm 为 0.1 ml。念珠菌抗原还有其他优点，例如注射局部疣体后发现离注射部位较远处的疣体也有一定程度的缩小，这可能是由于机体对于局部抗原产生了全身的免疫反应，从而产生了 广泛的抗 HPV 病毒作用。

三、PPD 抗原 

       纯化蛋白衍生物（PPD）是一种结核分枝杆菌提取物，有研究采取前臂皮内注射 PPD 抗原的方法治疗 40 例尖锐湿疣的孕妇患者，74% 疣体完全清除，再次证实抗原治疗可以作用于远处疣体且有良好疗效，另一篇研究对尖锐湿疣患者进行局部注射 PPD 及全身注射 PPD 治疗，两组各 23 例，比较其疗效。结果显示局部注射 PPD 抗原的完全清除率 69.9%，全身注射 PPD 的完全清除率为 56.5%，显示局部注射的方式略有优势，但两者差异并无统计学意义，可能与样本量较小有关。 

      综上，免疫疗法治疗尖锐湿疣有其独特的优势，可以通过局部注射诱发全身免疫反应从而抑制甚至清除 HPV 病毒，且不良反应轻微、复发率较低。这种新型治疗手段还需要更多的临床验证，进一步评估其疗效及安全性。

（天津市人民医院 刘小烨 整理 齐蔓莉 审校）

作者简介

齐蔓莉 主任医师

      医学博士，现就职于天津市人民医院皮肤科。兼任中华医学会皮肤性病学分会青年委员会委员，中国康复医学会皮肤病康复专业委员会委员，中华预防医学会皮肤病与性病预防与控制专业委员会委员，中国整形美容协会皮肤美容分会委员，天津市医学会皮肤性病学分会副主任委员，天津市 医学会激光医学分会副主任委员，天津市医疗健康学会皮肤性病专业委员会副主任委员等职务。