皮肤微生物群在特应性皮炎发病机制中的作用

      特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性、瘙痒性皮肤病。近年来，我国的 AD 发病率呈逐渐上升趋势，是皮肤科疾病负担最严重的疾病之一。AD 的流行病学调查显示：2002 年 10 城市学龄前儿童（1～7 岁）的患病率为 2.78%，2012 年上海地区 3～6 岁儿童患病率达 8.3%。2014 年 我国 12 个城市 1～7 岁儿童 AD 患病率达到 12.94%，1～12 个 月婴儿 AD 患病率达 30.48%。

      AD 的发病机制复杂，涉及遗传易感性、环境因素、皮肤屏障缺陷、免疫调节异常和皮肤微生态异常。皮肤微生物群（skin microbiome）是指定植在皮肤上 的所有微生物 , 包括细菌、病毒、古生菌、真菌、节肢动物等。皮肤微生物群具有高度的多样性和显著差异性，可影响和调节先天性及特异性免疫应答，在与宿主及外环境的相互作用中形成平衡，与皮肤健康息息相关。环境变化及皮肤屏障破坏导致皮肤微生态改变，而微生态异常又会进一步破坏皮肤屏障、促进炎症的发生。研究发现，AD 患者皮肤微生物群的多样性降低，皮肤表面金黄色葡萄球菌（staphylococcus aureus，S. aureus）定植明显增多，此外其他微生物群在 AD 患者中也发生了变化，包括丙酸杆菌、链球菌、不动杆菌、马拉色菌等，这些均与 AD 病程的发生发展有着密切关系。

一、细菌与 AD 

      细菌是皮肤表面的优势菌群，主要包括放线菌门、变形菌门、拟杆菌门和厚壁菌门。AD 患者皮肤表面细菌菌门及其菌属的相对丰度存在明显异常，皮肤表面棒状杆菌属、α 变形菌纲、链球菌属和颗粒链菌属相对丰度降低，葡萄球菌属的相对丰度增加。研究表明，葡萄球菌属中的金葡菌是 AD 患者皮肤表面的优 势定植菌。有学者采用 16SrRNA 基因测序法研究 7～8 岁 AD 患儿肘窝皮肤微生物在治疗前、后的变化，结果表明金葡菌在 AD 的发作期明显增多，并与疾病的严重度密切相关；治疗后 AD 症状好转的同时，伴随金葡菌数量下降，链球菌属、丙酸菌属及棒状杆菌属的数量增加。正常皮肤金葡菌定植率为 5%～30%，AD 患者皮肤表面金葡菌定植率超过 90%，其中 70% 以上的葡萄球菌菌株产生外毒素，这些外毒素可以作为超抗原，刺激朗格汉斯细胞和巨噬细胞等释放一系列炎症因子，导致皮肤屏障的破坏，加剧炎症反应。金葡菌不仅会导致 AD 的发作，还可以引起 AD 样表型。金葡菌定植可引起血清蛋白酶活性增强，导致皮肤屏障破坏，并直接增加 Th2 细胞因子的表达。最近，有研究证实 AD 皮损中不仅存在金葡菌定植增加，不同类型的金葡菌株导致 AD 的严重程度也不相同。

      此外，最近的研究证实表皮葡萄球菌在 AD 的发病机制中也发挥了重要作用。一方面，表皮葡萄球菌作为皮肤表面主要的常驻菌，对于维持皮肤屏障功能，促进伤口愈合，防御病原菌的入侵以及调节免疫反应具有重要作用。另一方面，表皮葡萄球菌的过度生长与 AD 严重程度相关。健康皮肤与 AD 皮肤上的表皮葡萄球菌菌株存在差异，有学者分离了健康皮肤与 AD 皮肤上的表皮葡萄球菌并研究了这些表皮葡萄球菌对于皮肤 3D 模型的影响。分离自健康皮肤上的表皮葡萄球菌可以通过代谢产物促进皮肤屏障相关蛋白的表达，而分离自 AD 皮肤的表皮葡萄球菌则作用相反。表皮葡萄球菌与 AD 发病的具体关系尚未完全明确，需进一步研究。

二、真菌与 AD 

      与健康皮肤相比，AD 皮肤上的真菌多样性增加，平均每个 AD 患者皮肤上可检测出（13.0±3.0）种真菌，而平均每个健康者皮肤上只能检测出（8.0±1.9）种真菌，它们如何参与 AD 的发病机制也是目前研究的热点之一。马拉色菌是亲脂性酵母，皮肤常驻真菌，在 AD 皮肤和健康皮肤中均为优势菌，以球形马拉色菌和限制马拉色菌为主要菌株。目前关于马拉色菌的含量与 AD 患者病情严重程度的关系仍有争议。一项研究显示重度 AD 患者的头颈部皮损部位的马拉色菌含量是轻中度 AD 患者和健康人群的 2～5 倍，提示马拉色菌在加重 AD 症状中可能起重要作用。与健康对照组和其他部位 AD 患者相比，头颈部 AD 患者的皮肤点刺试验和马拉色菌特异性 IgE 阳性率更高。最近研究证实，在 AD 患者的汗液中存在一种来自球形马拉色菌的蛋白—MGL-1304， 可能是导致 AD 皮肤炎症的潜在过敏原，对这种蛋白质的炎症反应与 AD 的严重程度呈正相关。抗真菌治疗可改善某些 AD 患者的头颈部症状，其发生机制并不能除外唑类抗真菌药物兼具的抗炎作用。

三、总结 

      随着分子生物学的发展以及对皮肤微生物群的深入了解，人们越来越关注皮肤微生物群与疾病的相关性。通过宏基因组学的研究发现皮肤的微生物群可影响人体免疫应答，在 AD 发病中可能起到重要作用。恢复皮肤表面微生物群失衡状态，重建皮肤微生物群是 AD 未来治疗策略的潜在目标，但微生物群治疗的有效性和安全性还需进一步研究。

（北京大学皮肤性病学系 李厚敏）

作者简介

李厚敏 主任医师

      现任北京大学皮肤性病学系主任，北京大学人民医院皮肤科副主任及党支部书记。

      中南大学湘雅医学院获医学硕士学位，北京大学医学部获博士学位。博士毕业后在北京大学人民医院皮肤科工作。先后在日本千叶大学医学真菌学研究中心及美国加州大学洛杉矶分校海港医疗中心做访问学者。

      擅长常见及疑难皮肤病的诊治，在炎症性皮肤病、感染与免疫、真菌感染性疾病等方面有深厚造诣。致力于病原真菌感染的临床、耐药研究，关注皮肤真菌微菌群与炎症性疾病的相关性，先后主持并完成多项基金，发表中英文论文三十余篇，参加编写专著、译著多部，并获得中华医学科技奖、北京市科学技术奖、中国医师协会皮肤科优秀中青年医师奖等奖项。