乌帕替尼治疗青少年中重度特应性皮炎的疗效和安全性: Measure Up1,Measure Up2和AD Up随机临床试验分析

AD（特应性皮炎）通常发病在儿童期，且常常会持续到青春期和成年期，因此评估青少年的新治疗方案是很重要的。研究旨在评估乌帕替尼治疗青少年中重度AD的疗效和安全性。

对2018年7月至2020年12月在欧洲、北美和南美、大洋洲、中东和亚太地区20多个国家进行的3项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验的青少年（12至17岁患有中重度AD）进行预指定分析。共有552名青少年（290名女性；262名男性）被随机纳入。Measure Up 1、Measure Up 2和AD Up的青少年平均（SD）年龄分别为15.4（1.8）、15.5（1.7）和15.3（1.8）岁。患者随机（1:1:1）接受每日一次的口服乌帕替尼15mg、乌帕替尼30mg或安慰剂（Measure Up 1和Measure Up 2）或局部皮质类固醇（AD Up）治疗。数据分析在2021年4月至8月进行。

对参加Measure Up 1，Measure Up 2和AD Up的中重度AD青少年进行预先指定的分析

UPA：乌帕替尼；PBO：安慰剂；QD：一天一次；TCS：外用皮质类固醇；EASI 75：湿疹面积和严重程度指数改善≥75%；vlGA-AD 0/1：经验证的研究者特应性皮炎总体评估（vIGA-AD）评分为0（明确）或1（几乎明确）

疗效结果：

主要疗效终点：在第16周达到EASI 75和 vIGA-AD 0/1比基线降低2级或更高。

1）在Measure Up 1、Measure Up 2和AD Up第16周时，相比于安慰剂（12% [4%-20%], 13% [5%-22%], 30% [19%-42%]），接受乌帕替尼15mg（73% [63%-84%]、69% [57%-81%], 63% [51%-76%]）和乌帕替尼30mg（78% [68%-88%], 73% [62%-85%], 84% [75%-94%]）治疗的青少年中，达到EASI 75的比例更大（nominal P < 0.001）。

2）所有研究第16周时，相比于安慰剂（7% [0%-13%], 5% [0%-11%], 11% [3%-19%]），接受乌帕替尼 15mg（45% [33%-58%]、45% [32%-58%], 38% [26%-51%]）和乌帕替尼 30mg（64% [52%-76%], 59% [47%-72%], 67% [56%-79%]）治疗的青少年中，达到vIGA-AD 0/1的比例更大（nominal P < 0.001）。

次要疗效终点：在第16周达到 1）EASI 90较基线降低90%或更高；2）在基线最严重瘙痒数字评估量表（WP-NRS）评分为4或更高的患者中，WP-NRS评分较基线改善4分或更高；3）皮肤病生活质量指数（DLQI; 年龄≥16岁的患者）或儿童皮肤病生活质量指数（CDLQI; 年龄<16岁患者）评分为0或1分（DLQI 0/1; CDLQI 0/1）；4）患者湿疹自我检查评分量表（POEM）评分较基线改善4分或更多；5）在基线特应性皮炎影响量表（ADerm-IS）睡眠域评分为12分或更高的患者中，评分较基线改善12分或更高；6）在基线医院焦虑和抑郁量表-焦虑（HADS-A）和医院焦虑和抑郁量表-抑郁（HADS-D）评分高于8分的患者中，HADS-A和HADS-D评分低于8分。

1）所有研究第16周时，相比于安慰剂（3% [0%-8%], 2% [0%-5%], 21% [11%-31%]），接受乌帕替尼15mg（47% [35%-59%]、48% [35%-61%], 48% [36%-61%]）和乌帕替尼30mg（67% [56%-79%], 62% [50%-74%], 74% [62%-85%]）治疗的青少年中，达到EASI 90的比例更大。

2）所有研究第16周时，相比于安慰剂（10% [2%-18%], 3% [0%-8%], 21% [11%-32%]），接受乌帕替尼15mg（48% [36%-61%], 38% [25%-51%], 46% [33%-59%]）和乌帕替尼30mg（57% [44%-69%], 57% [44%-69%], 52% [39%-65%]）治疗的青少年中，达到WP-NRS评分较基线改善≥4分的比例更大。

3）所有研究第16周时，相比于安慰剂（5% [0%-13%], 8% [0%-18%], 17% [2%-32%]），接受乌帕替尼15mg（21% [6%-37%], 14% [0%-28%], 12% [0%-25%]）和乌帕替尼30mg（30% [15%-46%], 47% [30%-64%], 40% [19%-62%]）治疗的青少年中，达到DLQI 0/1的比例更大。在12至15岁的青少年中，CDLQI 0/1也观察到类似结果。

4）所有研究第16周时，相比于安慰剂（31% [19%-43%], 28% [16%-40%], 50% [38%-62%]），接受乌帕替尼15mg（81% [71%-91%], 66% [54%-79%], 78% [67%-89%]）和乌帕替尼30mg（86% [77%-95%], 81% [71%-91%], 84% [74%-94%]）治疗的青少年中，在POEM（≥4分）评分达到最小临床重要差异的比例更大。

5）所有研究第16周时，相比于安慰剂（13% [3%-22%], 10% [1%-18%], 30% [17%-43%]），接受乌帕替尼15mg（47% [33%-61%], 38% [23%-53%], 51% [37%-65%]）和乌帕替尼30mg（66% [52%-80%], 61% [47%-76%], 57% [42%-72%]）治疗的青少年中，在ADerm-IS睡眠亚域（≥12分）评分达到最小临床重要差异的比例更大。

6）所有研究第16周时，相比于安慰剂（4% [0%-11%], 16% [2%-30%], 35% [17%-52%]），接受乌帕替尼 15mg（49% [32%-65%], 38% [18%-57%], 56% [37%-74%]）和乌帕替尼30mg（56% [37%-74%], 44% [27%-61%], 36% [18%-54%]）治疗的青少年（基线HADS-A或HADS-D≥8）中，HADS-A和HADS-D评分小于8的比例更大。

安全性结果：

第16周，在Measure Up 1、Measure Up 2和AD Up研究中，乌帕替尼治疗青少年总体AE（不良事件）发生率与成人AE发生率相似：乌帕替尼15mg组成人AE发生率分别为62.8%、59.7%和66.3%，对应青少年组AE发生率分别为61%、57%和62%；乌帕替尼30mg组成人AE发生率分别为72.0%、62.8%和70.8%，对应青少年组AE发生率分别为64%、61%和72%。所有研究中，乌帕替尼15mg组青少年AE发生率和安慰剂组相似，乌帕替尼30mg组青少年未出现严重AE。乌帕替尼治疗青少年最常见的TEAE包括痤疮、头痛、上呼吸道感染、肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高和鼻咽炎，痤疮不良事件几乎都是轻度或中度（1级或2级）。青少年对乌帕替尼的耐受性普遍良好。

^a经调查人员评估；^b任何治疗组中5%以上的患者报告了不良事件；TEAE：治疗期间不良事件；AE：不良事件；CPK：肌酸磷酸激酶

讨论：

在3项随机临床试验的12至17岁青少年中，乌帕替尼15mg和30mg在第16周的所有疗效终点均优于安慰剂，接受乌帕替尼治疗的青少年达到EASI 75、EASI 90、vIGA-AD 0/1和WP-NRS 4或更大改善的比例更大。这些青少年皮肤清除率和瘙痒减少的结果与在成人中观察到的结果一致。在各项研究中，基线 HADS-A 或 HADS-D 评分为 8 分或更高的青少年（约占研究人群的一半）中，无焦虑和抑郁的患者比例也是乌帕替尼高于安慰剂。与安慰剂相比，接受乌帕替尼两种剂量治疗的青少年的睡眠都得到了改善。乌帕替尼在12-17岁青少年中的安全性与18-75岁成年人的安全性相似。在接受乌帕替尼治疗的青少年中，没有恶性肿瘤、主要不良心血管事件（MACEs）、静脉血栓栓塞（VTEs）或胃肠道穿孔的报道。根据一项匹配的队列研究，与成人AD患者相比，青少年AD患者的痤疮发病率更高，但在接受乌帕替尼治疗的患者中，这种差异并不明显，在本报告中，所有痤疮不良事件均为轻度或中度。与成年人相比，青少年患带状疱疹的频率较低。

通过对3项随机临床试验的分析发现，乌帕替尼是对患有中重度AD青少年的有效治疗，其安全性可以接受。