可注射热凝胶用于治疗黑色素瘤促进伤口愈合——通过纳米声敏剂增强化学-声动力疗法

     【据《Materials Today Bio》2023 年 3 月报道】题：可注射热凝胶用于治疗黑色素瘤促进伤口愈合——通过纳米声敏剂增强化学-声动力疗法（上海大学生命科学学院药物实验室 作者郑亚玲等）

      黑色素瘤是最具侵袭性的人类恶性肿瘤之一，根据 2022 年的癌症统计数据，全球每年约有 28.8 万名患者被确诊，6.1 万例患者死亡。手术切除后创面敷料一直是临床治疗黑色素瘤的主要方法。然而，完全切除肿瘤是困难的，残留的黑色素瘤细胞可能导致癌症复发和转移。此外，由于肿瘤微环境不良和潜在的细菌感染，手术后的大伤口难以愈合。因此，开发一种具有良好抗肿瘤和感染愈合能力的多功能创面敷料是有效治疗黑色素瘤的必要条件。

      声动力治疗（SDT）是一种无创肿瘤治疗方式，通过在超声照射下激活声敏剂，产生活性氧（ROS），如单线态氧（1 O2），它可以有效地破坏肿瘤细 胞，具有时空选择性。由于其良好的组织穿透深度和无创性，近十年来，SDT 在各种肿瘤中得到了广泛地关注，并取得了令人印象深刻的治疗效果。特别是 SDT 也被认为是治疗细菌感染的一种很有前途的抗菌策略。然而，肿瘤缺氧和声敏剂 ROS 产率低、清除速度快阻碍了 SDT 的临床应用。因此，提高活性氧产量，延长超声敏化剂的清除时间是非常必要的。相比之下，化学动力疗法（chemodynamic therapy, CDT）是另一种 ROS 介导的肿瘤治疗方式，它利 用 Fenton 催化剂将肿瘤组织中过表达的 H2O2 转化为羟基自由基（·OH）杀死肿瘤细胞。·OH 的产生不需要氧气（O2），使 CDT 能够避免肿瘤缺氧的限制，并补偿 SDT 产生的 ROS。然而，尽管 H2O2 在各种肿瘤组织中过表达，但肿瘤细胞中的 H2O2 仍不足以达到令人满意的抗肿瘤效果。因此，增加细胞内 H2O2 对于提高化学动力学效率是非常理想的。

      为解决传统声敏剂和 CDT 试剂 ROS 生成效低的问题，本文将 CuO2 纳米点和 GSH 抑制剂 L-丁硫氨酸-（S，R）-亚砜亚胺（BSO）与热敏壳聚糖水凝胶相结合，设计了一种特异性功能的多功能热凝胶（CuO2-BSO@Gel），能 SDT 缓解缺氧，还可通过自供 H2O2 实现 CDT。由于 Cu2+ 的存在，CuO2 纳米点不仅可以作为窄带隙 SDT 的声敏剂，还可以作为 CDT 的高效化学动力 学剂。最关键的是，在轻度酸性肿瘤微环境和感染部位，CuO2 纳米点能够自身产生 H2O2，通过 Fenton 样反应增强 CDT 相关·OH 的生成，进一步提高 CDT 的疗效。特别是 Fenton 样反应产生的 O2 可以缓解肿瘤缺氧，提高 1 O2 产率，从而提高 SDT 的疗效。一种被称为 BSO 的蛋氨酸磺酰胺类似物可以有效地限制谷氨酸半胱氨酸连接酶（GLC）的活性，从而抑制谷胱甘肽的产 生，降低肿瘤细胞中的谷胱甘肽水平，减少 ROS 的消耗。此外，联合 BSO 诱 导的细胞内氧化应激放大进一步导致谷胱甘肽依赖性过氧化物酶 4（glutathione-dependent peroxidase 4，GPX4）失活，导致肿瘤细胞铁凋亡。因此，CuO2-BSO@ Gel 可以作为临时皮肤，在维持肿瘤抑制和抗菌感染的高浓度药物的同时，提供合适的湿润透气环境。此外，杂化壳聚糖水凝胶通过有效的化学-声动力抗菌活性和增强血管生成，显著促进体内感染伤口愈合。因此，在这项工作中，独特的多功能水凝胶具有突出的可注射性、黏附性、热敏性、抗肿瘤和抗菌能力、可用于有效治疗黑色素瘤和细菌感染的伤口愈合，为治疗残留肿瘤和手术引起的伤口愈合提供了理想的伤口敷料（图 1）。

（吉林大学第二医院 孙松佳 编译 王爽 校审）

文章来源于医学参考报皮肤病与性病学频道