红皮病型银屑病的生物靶向治疗进展

      红皮病（erythroderma）又称剥脱性皮炎（exfoliative dermatitis），以全身皮肤弥漫性潮红、浸润、肿胀、脱屑为特征，通常累及 90% 以上体表面积。红皮病型银屑病（erythrodermic psoriasis，EP）又称银屑病性剥脱性皮炎（psoriasis exfoliative dermatitis），据估计占银屑病患者的 1.00%～2.25%。由于传统治疗药物相关的不良事件逐渐受到关注，且随着对 EP 发病机制的深度研究，越来越多的生物靶向治疗也逐渐被应用于 EP 的治疗。但目前仍缺乏大规模的研究评估生物制剂在 EP 中的有效性，大多数的证据来自案例报告。

1 生物靶向治疗 

1.1 TNF-α 拮抗剂 

      已知 TNF-α 在银屑病的病理生理学中发挥重要作用。TNF-α 抑制剂与可溶性 TNF 结合，从而阻断 TNF 受体的激活。① 依那西普（etanercept）是一种可溶性重组肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）α 受体融合蛋白。Esposito 等报道了 10 例使用依那西普的 EP 患者，有 6 例患者（60%）在第24 周达到 PASI75 的应答，2 例患者（20%）在第 24 周 PASI 评分保持在 PASI50 和 PASI75 之间，未发现严重的不良反应。② 英夫利西单抗（infiximab）是人鼠嵌合型单克隆抗体。由于英夫利昔单抗起效较快，已被推荐为急性 EP患者的一线治疗选择。一项前瞻性研究报道了 45 例英夫利昔单抗治疗的 EP 患者，随访 6 个月，观察到有效率为 84.4%。③ 阿达木单抗（adalimumab）是高亲和力且特异性强的全人源性免疫球蛋白 G1 单克隆抗体，在一项回顾性、多中心研究中报道了 6 例阿达木单抗治疗的 EP 患者，67% 的患者 在 12 周时达到 PASI75 的应答。④ 戈利木单抗（golimumab）是一种全人源抗 TNF-α 单克隆抗体，获批用于治疗银屑病关节炎、类风湿关节炎和强直性脊 柱炎。Lee 等人首次报道 1 例使用戈利木单抗治疗的 32 岁 EP 男性患者，在 4 周内 PASI 减少＞50%，11 个月后疗效获得维持。⑤ 赛妥珠单抗（certolizumab）是一种靶向 TNF-α 的聚乙二醇化人源化单克隆抗体 Fab 片 段。由于缺乏 IgG Fc 片段，赛妥珠单抗极少经胎盘转移。

1.2 IL-17 及其受体拮抗剂 

      IL-17A 是 Th17 细胞释放的一种促炎细胞因子，已知在斑块状银屑病中驱动真皮炎症和角质细胞增殖。在 EP 患者中观察到血清 IL-17 水平升高。① 司库奇尤单抗（secukinumab）是一种全人源化的抗 IL-17A 单克隆抗体。Mugheddu 等人首次报道 2 名使用 TNF-α 抑制剂治疗失败的 EP 患者应用司库奇尤单抗后第 4 周达到 PASI75 的清除，在第 8 周病变完全清除。② 依奇珠单抗（ixekizumab）是人源化 IgG4 单克隆抗体，通过抑制 IL-17A，阻断 Th17 介导的炎症反应。有证据表明，依奇珠单抗在司库奇尤单抗和其他生物制剂失败的 EP 患者中是有效的。③ 布罗达单抗（brodalumab）是一种抗 IL-17RA 单克隆抗体，有报道应用布罗达单抗治疗乌司奴单抗治疗失败的 EP 患者。

1.3 IL-12/23 拮抗剂 

      与靶向下游细胞因子（如 IL-17 和 TNF-α）的生物制剂相比，靶向上游细胞因子（如 IL-23）的一个主要优势是减少了给药次数。乌司奴单抗和布雷奴单抗（briakinumab）是与 IL-12 和 IL-23 的 p40 亚基结合的单克隆抗体。布雷奴单抗因严重的心血管不良事件已被停用。乌司奴单抗（ustekinumab）是完全人源性单克隆抗体，抑制 IL-12/Th1 和 IL-23/Th17 炎症途径。Signa 等研究证明携带 CARD14 基因突变并相对难治的 EP 患者对乌司奴单抗的反应良好。据报道，使用乌司奴单抗治疗的 EP 患者持续缓解可长达 1 年。

1.4 IL-23 拮抗剂 

      IL-23 抑制剂是一种安全有效的治疗银屑病的选择。① 古塞奇尤单抗（guselkumab）是一种人源化单克隆抗体，通过与 IL-23 的 p19 亚基结合而起作用。一项开放标签、Ⅲ期、多中心研究中报道了 11 例使用古塞奇尤单抗治疗的 EP 患者，10/11（90.9%）患者获得了治疗成功，且起效迅速。② risankizumab 是一种人源化 IgG 单克隆抗体，以 IL-23 的 p19亚基为靶点。近期研究表明，risankizumab 具有良好的 PASI90 和 PASI100 短期和长期应答率。日本首次批准 risankizumab 用于治疗成人斑块状银屑病、泛发性脓疱型银屑病、EP 和银屑病关节炎。③ 替拉珠单抗（tildrakizumab）：有报道替拉珠单抗应用于 1 例未经生物制剂治疗过的 EP 患者中，在 4 周内 PASI 从 38 降至 7.8，第 16 周达到 PASI100 的清除。

1.5 其他 

      在活动性寻常型银屑病患者中观察到血清表皮生长因子（EGF）水平升高。帕 尼单抗（panitumumab）是一种抗 EGF 受体（EGFR）抗体，在一名接受该药治疗转移性直肠癌的 EP 患者身上显示出显著的疗效。比美吉珠单抗（bimekizumab）是一种即将上市的新型的 IgG1 单克隆抗体，具有 IL-17A 和 IL-17F 的双重拮抗作用，有望用于 EP 的治疗。

2 结论 

      EP 是一种相对少见的银屑病亚型。近年来，已有高质量证据支持生物制剂在寻常型银屑病中的治疗，而关于 EP 的证据很大程度上是基于回顾性病例分析和散在的病例报告。由于可能存在的发表偏倚，对这些报告的结果应谨慎解释。EP 患者药物生存期的长期数据是一个需要探索的领域。在有合并症和特殊群体的患者中，EP 患者的管理也是一个尚未探索的领域，还需要长期的大样本量研究指导对 EP 患者的最佳管理和制定循证指南。

专家简介

葛新红 教授

      宁夏医科大学总医院皮肤科主任医师，硕士研究生导师。美国北卡罗莱纳中央大学访问学者，中国女医师协会皮肤性病学分会常务委员，中国老年医学会皮肤性病学分会常务委员，中国整形美容协会功效性化妆品分会理事，世界华人皮肤病专业委员会委员，第十四届中华医学会皮肤性病学青年委员会委员，中国医师协会皮肤科医师分会皮肤病理亚专业委员，中国整形美容协会皮肤美容分会第二届委员会委员，中国整形美容协会功效性化妆品分会理事，宁夏医学会皮肤性病学专业委员会副主任委员，主持国家自然科学基金 2 项、宁夏自然科学基金 5 项等。