小剂量利妥昔单抗治疗寻常型天疱疮和类天疱疮的探索

      寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris，PV）和大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）是可累及皮肤和黏膜的自身免疫性大疱性疾病，两者在多发年龄、水疱形成的位置、水疱形态、自身抗体的种类均有所不同。PV 临床表现为全身及黏膜的红斑及松弛性水疱，主要的自身抗体是针对细胞间桥粒 Dsg1 和 Dsg3，导致表皮内棘层松解，形成表皮内水疱。BP 临床表现通常在正常皮肤或瘙痒性荨麻疹性红斑基础上出现紧张性水疱，主要的自身抗体是针对半桥粒结构的 Bp180 和 Bp230，形成表皮下水疱。两类疾病的传统治疗都是糖皮质激素和（或）联合免疫抑制剂，众所周知，长期大剂量使用糖皮质激素造成的多系统损害与糖皮质激素的累积 剂量有相关性。多个国家的指南推荐利妥昔单抗（rituximab）（1 000 mg q2w*2）联合糖皮质激素是治疗寻常型天疱疮的一线治疗，也推荐用于顽固性类天疱疮的治疗。但因其价格昂贵和感染的风险，多个团队都在进行小剂量利妥昔单抗治疗寻常型天疱疮和类天疱疮的探索。

一、利妥昔单抗介绍 

      利妥昔单抗（rituximab，RTX）是一种抗 CD20 人/鼠嵌合抗体，具有人 IgG1 免疫球蛋白恒定区和来自抗 CD20 鼠抗体的可变区。CD20 是在从前 B 细胞分化到浆细胞阶段期间在 B 细胞上表达的表面跨膜蛋白标志物，是一种钙离子通道蛋白，通过调整细胞内 Ca2+ 浓度，在 B 细胞的成熟和活化中发挥作用。利妥昔单抗与 CD20 阳性细胞结合，通过多种机制诱导细胞死亡，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体介导的细胞毒性（CDC）和抗体依赖性吞噬作用（ADP），靶向破坏 CD20 阳性 B 细胞以及前 B 细胞，治疗 B 细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病及自身免疫性疾病。

二、利妥昔单抗的药代动力学 

      一项药代动力学研究显示，利妥昔单抗 2×1 000 mg（2 次/2 周），4×375 mg/（m2 ·w），4×100 mg/（m2 ·w）3 个剂量组在第 30 周的血药浓度大致相同，外周循环 B 细胞恢复至正常上限的时间在 8～9 个月。利妥昔单抗 1 mg/m2 用药 4 周后循环 B 淋巴细胞恢复到正常水平的大约 60%，9 个月后完全恢复。研究显示＜ 1% 的常规利妥昔单抗剂量可导致循环 B 淋巴细胞几乎完全耗尽。体外实验数据表明，利妥昔单抗在人体内的一半最大有效浓度（EC50）为≤ 1 μg/ml。目前药品监督管理机构批准的利妥昔单抗剂量的有效浓度一般为血浆 EC50 的 200～300 倍。所以在非恶性疾病中使用低剂量利妥昔单抗似乎是一种更经济有效的替代给药方案。

三、低剂量利妥昔单抗治疗自身免疫性疱病的证据 

      一项 22 例天疱疮患者（2×1 000 mg RTX vs 2×500 mg RTX）进行的随机、观察者盲法试验，发现早期和晚期临床终点没有统计学意义。一项 8 例天疱疮患者接受 RTX 200 mg×2 次且间隔 14 天的临床研究中，所有患者用药后均有效；随访结束时，5 例患者完全缓解，3 例患者部分缓解。随访 18～101 周（平均 52 周），仅有 1 例由弗氏雪铁龙杆菌引起的败血症和 1 例由流感嗜血杆菌引起的肺炎，没有严重不良事件。高剂量 （接近或≥ 2 000 mg/ 治疗周期）与低剂量（＜1 500 mg/治疗周期）RTX 组在完全缓解和复发率方面没有显著差异。对年龄、性别和天疱疮类型进行分层后分析，与低剂量 RTX 相比，高剂量 RTX 完全缓解时间更长，复发率及感染率相当。

      低剂量利妥昔单抗治疗类天疱疮的研究中，中国台湾一项回顾性队列研究，84 例 BP 患者 RTX 治疗达到完全缓解的中位时间更短，初始联合 RTX 治疗与完全缓解率更高和泼尼松累积剂量（mg/kg）更低相关。我们团队还探索了超小剂量利妥昔治疗类天疱疮的疗效和安全性，给予 RTX100 mg/w×4 联合激素治疗 BP，患者循环 B 细胞恢复时间与高剂量组相当，在糖皮质激素助减时间上比单纯使用激素更快。

四、总结 

      不同剂量利妥昔单抗治疗自身免疫性疱病的疗效来看，高剂量和低剂量的RTX 最终都可能导致完全缓解，高剂量 RTX 维持缓解的时间更长，并且与年龄、性别、天疱疮的类型无关。在副作用方面，由于 B 细胞的耗竭剂量非常小，所以小剂量利妥昔仍可导致严重的感染，但更小的剂量在药物负荷量及不良反应上具有更大的优势。需要开展更大规模的对照研究来建立最佳给药方案和治疗指南。

专家简介

陈柳青 教授

      医学博士，主任医师，博士研究生导师，武汉市第一医院皮肤科主任。湖北省皮肤科医疗质量控制中心、皮肤感染和免疫湖北省重点实验室及湖北省感染性皮肤病临床医学研究中心主任。 

      兼任中华医学会皮肤科分会第十五届委员、中国医师协会皮肤科分会常务委员、中国中西医结合学会皮肤性病委员会常务委员等。