皮肌炎瘙痒的研究进展

      皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一种以皮肤损害和肌肉病变为特征的特发性炎症性肌病。临床上把仅有皮肌炎典型皮损表现、6 个月或更长时间没有肌炎表现以及仅肌肉磁共振或肌电图有轻微肌炎的患者称为临床无肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）。

      DM 或 CADM 起病时临床表现异质性大，常伴有瘙痒、肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）或内脏肿瘤等。部分 DM 患者因 ILD 急进型发展或合并隐匿性肿瘤，对常规糖皮质激素或联合免疫抑制剂治疗抵抗而导致预后差、死亡率高。

      CADM 患者由于不伴有明显的肌肉症状，常因瘙痒和皮疹就诊于皮肤科，有时瘙痒早于皮肌炎典型皮损发生，这部分患者往往被误诊为过敏性皮炎、光敏性皮炎或脂溢性皮炎。研究表明瘙痒会降低皮肌炎患者的幸福感，影响患者睡眠、情绪和人际关系，显著降低生活质量，并且瘙痒和皮肌炎患者恶性肿瘤的发生密切相关。皮肌炎患者的瘙痒以及皮肌炎症状缓解后仍持续存在的难治性皮疹一直是笔者团队研究的重点。

一、瘙痒产生的一般机制 

      瘙痒起源于皮肤，在瘙痒原的刺激下，表皮中瘙痒选择性无髓鞘 C 神经纤维上的某些受体被激活，促进离子通道的开放以产生动作电位，经过背根神经节传达至脊髓背角，然后至大脑皮层产生痒感，导致抓挠动作的产生。

      常见瘙痒原按种类可分为胺类、蛋白酶、神经肽、脂质调节剂以及细胞因子等。目前瘙痒原和皮肌炎瘙痒的关系仍不清楚，虽然多种瘙痒原被发现在皮肌炎中表达升高，但这些研究缺少对患者瘙痒情况的评估。

      瘙痒根据持续时间是否超 过 6 周可分为急性瘙痒和慢性瘙痒。急性瘙痒一般由组胺等引起，慢性瘙痒往往由非组胺类瘙痒原引起。皮肌炎患者的瘙痒常在发病初期出现，部分患者持续时间超过 6 周，因此皮肌炎患者瘙痒的产生可能同时存在多种机制。

二、常见瘙痒原在皮肌炎的研究现状 

1. 组胺

    

      组胺广泛存在于人体内，通过与其特定受体（H1R、H2R、H3R、H4R）结合产生不同的生理病理效应。组胺与 H1R 结合后可以在多种过敏性皮肤病中引起瘙痒，是急性瘙痒的主要瘙痒原。目前仍缺少组胺在皮肌炎中表达情况的相关研究，但临床数据表明单纯抗组胺治疗对皮肌炎患者的瘙痒控制不佳。

2. 蛋白酶 

      各种内源性和外源性的蛋白酶（如类胰蛋白酶、胰蛋白酶、组织蛋白酶 S、激肽释放酶和尘螨蛋白）可以通过与神经表面的蛋白酶激活受体相互作用引起瘙痒。在皮肌炎患者皮损中发现类胰蛋白酶的表达和健康人相比无显著差异。

3. 神经肽 

      神经肽是存在于神经组织并参与神经系统功能作用的一大类内源性活性物质的总称，包括速激肽 SP（P 物质）、内皮素 -1、神经生长因子等。 

      内皮素 -1 主要由血管内皮细胞合成和释放，在皮肤中可以同时激活痛觉神经和痒觉神经元，引起灼热瘙痒感觉。伴有 ILD 的皮肌炎患者内皮素 -1 明显升高，特别是抗黑色素瘤分化基因 5 抗体阳性的皮肌炎患者血浆内皮素 -1 水平高于健康对照者，其中伴有皮肤溃疡和 ILD 的患者血浆内皮素 -1 水平更高。皮肌炎患者的瘙痒与内皮素 -1 的关系尚待研究。

      神经生长因子是一种神经营养因子，与多种炎症性皮肤病的瘙痒和痛觉过敏有关，通过激活多种免疫细胞促进炎症反应。皮肌炎患者表皮中神经生长因子表达增加。

4. 细胞因子 

      瘙痒、IgE 及嗜酸性粒细胞水平升高是 2 型炎症性皮肤病的主要特征。2 型炎症细胞因子主要有 IL-4、IL-13、胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、骨膜蛋白、IL-31、IL-25 和 IL-33 等，可以同时介导急性瘙痒和慢性瘙痒。

      TSLP 主要由表皮角质形成细胞分泌，是促进 Th2 型免疫反应的关键细胞因子，可以与神经元上的 TSLP 受体结合直接诱发瘙痒导致抓挠行为，同时抓挠会导致表皮角质形成细胞进一步表达 TSLP，形成瘙痒和抓挠的正反馈循环。IL-4 和 IL-13 也可以直接激活感觉神经元来诱导慢性瘙痒。IL-33 也是 Th2 免疫的启动因子，可以与神经元表面的受体结合直接诱导瘙痒。

      研究已经证实皮肌炎的瘙痒和多种 2 型炎症细胞因子有关。皮肌炎患者皮肤中的IL-4 主要由髓样树突状细胞（myeloid dendritic cell，mDC）产生，皮肤中 IL-4+mDC 细胞百分比与患者瘙痒评分水平呈正相关。皮损处 IL-31 和 IL-31RA 基因表达上调，IL31mRNA 的表达与患者瘙痒评分呈正相关。皮肌炎患者皮肤中 IL-31+mDC 细胞百分比与患者瘙痒评分水平呈正相关。

      笔者团队通过对皮肌炎患者的回顾性研究发现，皮肌炎患者的瘙痒和血清嗜酸性粒细胞水平、血清 IgE 水平、血清 IL-5 水平呈正相关，同时伴有恶性肿瘤的皮肌炎患者更容易发生严重的瘙痒。

5.MAS 相关 G 蛋白偶联受体激动剂 

      氯喹可以直接与神经元表面的巨噬细胞活化综合征（MAS）相关 G 蛋白偶联受体结合诱发瘙痒。羟氯喹和氯喹拥有相似的化学结构以及药理作用。与皮肤型红斑狼疮患者相比，皮肌炎患者更容易发生羟氯喹引起的皮肤瘙痒。

三、皮肌炎瘙痒的治疗 

      目前治疗皮肌炎的主要药物仍然是糖皮质激素。大部分患者经过系统应用糖皮质激素治疗后，皮疹好转的同时瘙痒症状也会显著缓解。CADM 患者应根据皮疹严重程度考虑不同级别的治疗。对于皮疹轻微的患者局部使用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂，同时严格防晒以控制症状。对于皮疹严重的患者，可考虑糖皮质激素联合免疫抑制剂如甲氨蝶呤、环磷酰胺等。皮肌炎患者的瘙痒单独使用第二代抗组胺药物效果欠佳。在伴有严重瘙痒的患者中，沙利度胺不仅能有效控制患者的皮损，还可以显著减轻瘙痒。

      对于同时伴有瘙痒和疼痛的皮肌炎患者阿片类药物可能是一种更好的选择。因为阿片类药物在镇痛的同时可以有效地减轻多种疾病的瘙痒。

      最近 Lenabasum、托法替布、鲁索利替尼等药物在皮肌炎的瘙痒以及皮疹的治疗中也展现出意想不到的疗效。笔者团队发现 JAK1/2 抑制剂巴瑞替尼可以显著改善以皮肤损害为主的皮肌炎患者的瘙痒及皮疹。

专家简介

曹华 教授

      医学博士，主任医师，博士研究生导师。现任上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科副主任。兼任中华医学会皮肤性病学分会青年委员会副主任委员，上海市医学会皮肤科专科委员会委员兼秘书，上海医师协会皮肤性病学分会委员，《英国皮肤科学杂志中文版》《诊断学理论与实践》编委。主持国家自然科学基金 4 项。入选“2019 年度上海医苑新星——杰出青年人才培养计划”。