浅谈自身炎症性皮肤病

      自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases，AID） 是一组由固有免疫细胞介导的异常炎症反应性疾病。AID 最早的概念于 1999 年提出，具有一定的遗传易感性。AID 涉及多种突变基因，并且临床表现多样，常累及多系统，并有一定的不确定性、异质性和非特异性，对临床辨识和治疗方案的选择会有一些难度。皮肤是 AID 主要的受累器官之一，本文将从皮损表现简述主要的 AID，希望能对广大同道和读者有所裨益。

      首先要明确 AID 和自身免疫性疾病的异同。二者在临床表现上有一定的重叠，但发病机制上存在差异。AID 与固有免疫失调有关，参与的免疫细胞包括巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞、中性粒细胞、NK 细胞等。与之对应的适应性免疫则是后天形成，具有特异性免疫防御功能，参与的免疫细胞主要为 T 细胞和 B 细胞，通过抗原抗体复合物发挥作用。近年来，随着对机体免疫的深入探究，人们发现很多免疫性疾病存在 AID 和自身免疫性疾病的重叠，二者构成连续且具有一定重叠的疾病谱。

      AID 发生具有一定遗传易感性，按照遗传方式不同可分为单基因 AID 和多基因 AID 两大类，并可能与基因嵌合和表观遗传调控相关。AID 发病机制复杂，涉及多种炎症通路和炎症物质，包括炎症小体通路、NF-κB 通路、I 型干扰素通路等。皮肤作为人体最大的器官，是很多 AID 累及的主要器官之一，且常常是 AID 的首发表现。

      具有相似临床表现的 AID 在治疗上也具有一定的相似性，可能是共性的炎症因子活化炎症通路中关键的炎症机制所致。本文根据皮损表现对 AID 简单分类如下：①炎症性斑疹或斑块：主要包括 MEFV 基因突变所致的家族性地中海热（FMF）、TNFRSF1A 基因突变所致 TNF 受体相关周期热综合征（TRAPS）、MVK 基因突变所致高 IgD 综合征等。皮损主要表现为反复发作的非特异性斑丘疹、荨麻疹或麻疹样皮损，结节性红斑或蜂窝组织样斑块也可见。组织学表现为血管周围淋巴细胞、中性粒细胞、组织细胞和核尘浸润。②冷暴露相关荨麻疹样皮疹：包括冷因素相关周期性综合征（CAPS）、NLRP12 相关自身炎症性疾病、PLCγ2 相关抗体缺陷和免疫失调综合征等。主要表现为因暴露于寒冷而引发的躯干、四肢和面部的荨麻疹样皮疹，伴有高热反复发作、关节痛、肌痛、腹痛等。因此避免低温成为主要的疗法。③嗜中性粒细胞皮肤病样皮疹：包括化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮（PAPA）综合征、Majeed 综合征等，以多形性皮损为特征，包括脓疱、大疱、坏疽、结节和溃疡等，常伴发慢性复发多灶性无菌关节炎、骨膜炎、关节肿胀等。皮损组织学特征是无菌性皮肤内中性粒细胞聚集。④银屑病样或脓疱型银屑病样皮损：包括 IL-1 受体拮抗剂缺乏症、IL-36 受体拮抗剂缺乏症、CARD-14 相关性银屑病、ADAM17 缺乏症等。此类 AID 患者常存在自幼发生、反复发作的脓疱皮损，且伴有关节肿胀、中枢神经系统血管炎等其他系统症状，却不伴有寻常型银屑病皮损，银屑病的传统疗法对本类疾病患者效果不佳。⑤脂膜炎样皮损：蛋白酶体相关自身炎症性综合征（PRAAS），由编码免疫蛋白酶体 β5i 亚基的基因突变所致。表现为冻疮样皮损、结节性红斑样皮损，伴有周期性发热、进行性脂肪肌营养不良及脂肪萎缩等症状。皮损组织学表现为致密的间质和血管周围异型性（可见有丝分裂象）单一核细胞浸润。⑥肉芽肿样改变：包括 Blau 综合征和早发结节病，由 NOD2/CARD15 基因突变所致，幼年发病，皮损表现为泛发红斑丘疹、鱼鳞病样皮损、苔藓样糠疹等，并常伴有四肢非糜烂性关节炎和葡萄膜炎。⑦血管炎或伴有结缔组织病样皮损：主要包括CECR1 基因突变所致腺苷脱氨酶 2 缺乏症、TMEM173 基因突变所致婴儿期干扰素基因刺激蛋白相关性血管病等，表现为血管病变、肢端或面部冻疮样皮肤病变等，部分患者还可能出现类似系统性红斑狼疮的自身免疫性疾病特征。⑧大疱性皮损：包括自身炎症和 PLCγ2 相关的抗体缺乏和免疫失调症，表现为早期复发性皮肤水疱性病变，可伴有炎症性肠病、关节痛、高眼压等。⑨血管性水肿表现：遗传性血管性水肿（HAE），表现为累及眼睑、口唇、咽喉和消化道的非凹陷性水肿，发展迅速且持续数天。

      AID 疾病临床表现多样，致病机制复杂，临床医生要加强对此类疾病的重视，做到早期识别、早期诊断、早期干预。在治疗方面，糖皮质激素可能有助于控制炎症症状。有限的报道显示了沙利度胺、甲氨蝶呤、环孢素和其他常规免疫抑制剂一定有效性，近年来针对活化炎症通路及相关细胞因子的靶向药物，如抗 IL-1 和 IL-6 单抗、英夫利昔单抗、阿达木单抗、JAK 抑制剂特别是巴瑞替尼都显示一定治疗效果。未来随着对 AID 的深入认识、新型药物问世无疑为 AID 治疗带来新的契机！

专家简介

耿松梅 教授

      主任医师，博士研究生导师。兼任中国医师协会皮肤病分会常务委员，中国医师协会皮肤病分会罕见遗传病学组组长，中华医学会皮肤病分会治疗学组委员，陕西省医师协会皮肤科分会首任会长，陕西省医学会激光分会副主任委员等职。

    《中国皮肤性病学杂志》《危重皮肤病救治》《皮肤病理与临床》副主编，《临床皮肤科杂志》《国际皮肤性病学杂志》编委。

     入选教育部新世纪人才支持计划。获第五届中国医师协会皮肤科医师分会“优秀中青年医师奖”、第八届陕西省青年科技奖等。

     主持国家自然科学基金 4 项。文章先后发表于J Cell Sci、J Am Acad Dermatol 等国际有影响力专业期刊。