瘢痕疙瘩的药物治疗进展

      瘢痕疙瘩一词来源于希腊语“蟹爪样”，是指超出初始损伤区域并侵及邻近正常皮肤的纤维生长，即机体对真皮损伤的过度组织反应。瘢痕高出皮肤表面，质硬韧、呈结节状、条索状或片状。可通过物理、手术、放射及药物等治疗，本文就瘢痕疙瘩药物治疗方面进行总结：

一、糖皮质激素 

      皮损内注射糖皮质激素是治疗和预防瘢痕疙瘩的一线侵入性治疗方案，其中曲安奈德（TAC）是临床常用的药物。它通过减少炎症、抑制 KFs 增殖和减少胶原合成发挥作用。尽管缓解率在 50%～90%，但复发率也较高，约 9%～50%。副作用包括疼痛、皮肤萎缩、色素减退、色素沉着和毛细血管扩张。

二、抗肿瘤药物 

      瘢痕疙瘩虽然是良性肿瘤，但显示出类似癌症的特征，因此很多抗肿瘤药物被使用，如 5-氟尿嘧啶（5-FU）、博来霉素等。5-FU 可抑制 KFs 的增殖和 TGF-β1 诱导的 I 型胶原表达来改善瘢痕。皮损内注射 5-FU 作为单独治疗或与皮损内注射糖皮质激素联用时均有良好疗效。博来霉素可通过减少 TGF-β1 使得胶原合成减少。有研究表明博来霉素以 1.5 IU/ml 的浓度局部注射 3～5 次，可达到最佳的改善。上述疗法的副作用均为疼痛、紫癜、暂时性色素沉着、烧灼感和皮肤红斑，局部注射没有出现骨髓抑制等系统性副作用的报道。

三、干扰素 

      INF-α2b 和 INF-γ 已被证明可促进肌 KFs 凋亡，抑制胶原合成和 KFs 的增殖，并诱导 TGF-β1 下调，因此干扰素在治疗瘢痕疙瘩方面有着较好的前景。副作用包括全身流感样症状（发生率达 73.7%）和局部炎症反应，这导致对干扰素的争论较多。

四、咪喹莫特 

      咪喹莫特是免疫调节活性的 Toll 样受体 7 和 8 的激动剂，通过刺激局部产生 IFN-α 发挥作用，从而加剧胶原分解。在一项研究中，咪喹莫特水凝胶的应用抑制了 34% 的 KFs 活性，从而减少了胶原合成，这表明其在瘢痕疙瘩治疗中具有良好的疗效。

五、转化生长因子 β（TGF-β）

      TGF-β 家族中的 TGF- β3 具有抗纤维化特性，可显著减少瘢痕形成。重组人 TGF-β3 多肽于皮损内注射后可显著改善外观。此外，该药副作用较小，且无全身副作用，因此有一定的应用前景。

六、维拉帕米 

      是一种钙通道阻滞剂，机制为减少胶原蛋白酶的合成，抑制 KFs 中 IL-6、TGF-β1 的表达。一项 Meta 分析示，皮损内注射维拉帕米治疗瘢痕疙瘩有效率为 54％。有实验表明，皮损内注射维拉帕米与皮损内注射 TAC 效果相当，且不良反应更少。但也有实验得出了与之相反的结果，故该治疗仍处于研究阶段。

七、A 型肉毒素（BTA） 

      BTA 可以降低伤口周围的肌肉闭合张力，并能增强伤口重塑和复形。此外，BTA 可降低结缔组织生长因子的表达，结缔组织生长因子下调 TGF-β1，抑制胶原生成和 KFs 生长。BTA 在瘢痕的预防方面具有应用价值，在治疗方面则有望成为 TAC 治疗无效的替代治疗方案。

八、透明质酸（HA） 

      HA 是 ECM 的关键成分，具有保湿和润滑能力，参与细胞增殖、黏附和迁移。研究表明局部注射高分子量 HA 可降低 KFs 的增殖活性及 TGF-β1 表达，从而减少纤维化。

九、己酮可可碱（PTX） 

      PTX 是一种甲基化黄嘌呤衍生物和磷酸二酯酶抑制剂，有研究表明可以抑制瘢痕疙瘩 KFs 胶原合成，还可减轻瘢痕疙瘩引起的疼痛和瘙痒。一项回顾性研究表明 PTX 作为瘢痕疙瘩术后的辅助全身药物可以减少复发率。也有关于局部注射 PTX 治疗瘢痕疙瘩的报道，单用疗效略低于 TAC，但副作用更少。

十、 Dupilumab 

      Dupilumab 通过与 IL-4 受体结合来抑制 IL-4/IL-13 的信号传导。有研究报道瘢痕疙瘩可能存在以 2 型炎症为中心的潜在发病机制，并发现瘢痕疙瘩中 IL-4/IL-13 信号通路增加。近年来，关于 Dupilumab 治疗瘢痕疙瘩的研究结果不一致。目前正在进行一项研究 Dupilumab 治疗瘢痕疙瘩的 IV 期临床试验（NCT04988022）。

十一、潜在靶向治疗药物 

      PI3K/Akt/mTOR 途径的激活已被证明可增强瘢痕疙瘩中的炎症、血管形成和 ECM 成分沉积。CUDC-907 是一种新型 PI3K/Akt/mTOR 途径抑制剂。已有动物实验证明，CUDC907 可抑制体外培养的 KFs 增殖、迁移、侵袭和细胞外基质沉积， 扰乱小鼠瘢痕疙瘩外植体的毛细血管。

专家简介

纪明开 教授

       医学博士、主任医师、硕士研究生导师。现任厦门医学院附属第二医院皮肤科行政主任。学术兼职：中国医师协会皮肤科医师分会常务委员、中国罕见病联盟皮肤罕见病专业委员会委员、福建省医师协会皮肤科医师分会副会长兼皮肤外科学组组长、福建省中西医结合皮肤病学会副主任委员、JAAD 杂志中文版编委、《实用皮肤科杂志》编委、《医学参考报·皮肤病与性病学专刊》编委。