白癜风的靶向治疗

      白癜风是以皮肤或黏膜黑色素脱失为特征的获得性色素脱失性疾病，给患者带来了严重的精神和经济负担。白癜风是遗传因素和环境因素相互作用引起的、氧化应激和免疫应答等参与造成的黑色素细胞损伤的结果。全球一般人群的发病率为 0.5%～2%。国内外的治疗指南或专家共识推荐的治 疗方法是依据白癜风分型（是否节段型等）、分期（是否进展期等）及病情严重程度拟定治疗方案，常用的外用药物有激素类和钙调磷酸酶抑制剂，可结合 NB-UVB 等物理治疗，病情进展严重的可系统使用激素。由于上述治疗手段缺乏靶向性，可能导致疗效不理想、潜在的不良反应及病情易复发的现况。

      近年来，随着对白癜风发病机制研究的不断深入，陆续发现一些新的治疗靶位，并取得了较好的临床疗效。

一、免疫靶点方面 

     具有代表性的是靶向 IFN-γ/JAK-STAT 轴的治疗：IFN-γ 通过 JAK-STAT 引起趋化因子 CXCL9 和 CXCL10 的产生，使血管中的 CD8+ 细胞毒性 T 细胞迁移至表真皮交界处，对黑色素细胞进行特异性杀伤；IL-15 对组织定居记忆性 T 细胞（TRM）诱导作用和下游 JAK-STAT 通路有关，与白癜风的复发和加重有关，抑制 IL-15 表达和阻断 CD122（IL-15 受体）能够有效地实现对 TRM的清除；目前已有不少使用托法替尼、鲁索替尼和巴瑞替尼口服治疗白癜风有效的病例报道。鉴于上述泛 JAK 抑制剂副作用较多，笔者采用了选择性 JAK1 抑制剂，也取得了较好的疗效。数月前，美国食品和药品监督管理局批准了 1.5% 鲁索替尼乳膏用于局部治疗成人和≥ 12 岁儿童患者的非节段性白癜风。多种新型 JAK 抑制剂正在进行临床试验并取得了一定的疗效；STAT 抑制剂由于系统应用有较大毒性，后期需要筛选新的副作用小的新品种；IL-15 单抗、CXCL10、CXCR3、CD122 等抗体正在进行临床研究和动物实验。

      免疫检查点治疗：PD-1 抑制剂在治疗肿瘤过程中出现银屑病的加重，因此，PD-1 激动剂应用于银屑病和炎症性肠病的临床前期试验。白癜风与前二者有部分共同的易感基因及炎症机制，使 PD-1 激动剂也可能成为白癜风未来的靶向药物选择，目前正在进行动物实验。

      基于 miRNA 的靶向治疗：已发现多种 miRNA 都能通过 HSP60 和 HSP70 对黑色素细胞起到保护性的作用，实验证据表明，对于非节段型的白癜风患者 CD8+ 细胞和 Treg 细胞施用 miR-155 的拮抗剂能够降低 T 细胞增殖，阻断黑色素细胞的破坏。 

      因白癜风患者高表达相关的炎症因子，以及相关药物具有的免疫调控特点，TNF-α/IL17/23/CD20 单抗、PDE4 制剂等多种药物应用于临床，但得到了疗效不佳或者不一致的结论，后者可能需要进一步的循证医学证据证实。

二、氧化应激通路的靶向治疗 

      参与白癜风发病机制的氧化应激通路中，研究较多的有转录因子核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）-核内抗氧化反应元件（ARE）通路、磷脂酰肌醇 3- 激酶 ( PI3K)- 下游蛋白（Akt）通路和 Wnt/β-catenin 通路，已报道大量的中西医抗氧化剂针对上述通路进行治疗，例如银杏叶提取物能减轻巨噬细胞和内皮细胞的氧化应激，临床应用有较好的治疗效果。这些通路也是新的抗氧化剂研发的方向。

三、针对黑色素细胞分化的 α-黑色素细胞刺激素（α-MSH）小肽类似物

     α-MSH 类似物通过增加与 α-MSH 受体蛋白即黑色素细胞受体（melanocortin 1 receptor，MC1R）亲和力和半衰期的方式，来增加黑色素的生成。阿法诺肽是一种人工合成的 α-MSH 类似物，与天然激素比较，其活性和稳定性更强，具有促进黑色素细胞增殖、黑色素合成、抗氧化、DNA 修复和调节炎症的作用，阿法诺肽单独治疗和联合光疗治疗都已经被证明有较好的治疗效果，但由于某些个体发生了黑色素生成过多的副作用，其效果仍受到质疑，这可能是由于缺乏 MC1R 突变的患者对 α-MSH 类似物与发生 MC1R 突变的患者对 α-MSH 敏感度不同的缘故。对白癜风患者进行易感基因 MC1R 突变的筛选可能会对 α-MSH 类似物的治疗起到指导作用。

      随着医学药学的发展，越来越多的白癜风靶向药物研发出来：① 基因组方面，全基因组关联分析通过高通量测序来筛选与所研究疾病有关的基因，是推动白癜风易感基因网络建立和发病机制阐明的重要遗传学方法。在白癜风这种复杂疾病的研究中，接近 40 个易感基因已经在以往各人种的研究中被筛选出来。尽管这些基因的作用机制不明，其所在的相关通路可以被作为靶向治疗开发的目标靶点；② 表观学方面，包括组蛋白修饰、DNA 和 RNA 甲基化、非编码 RNA 等，目前尚无组蛋白修饰乙酰化、泛素化等白癜风治疗的相关药物，但肿瘤方面已有突变，例如西达本胺是中国创新性口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能够起到调控肿瘤表现遗传的作用；③ 氧化、免疫等细胞损伤方面，在深入研究白癜风发病机制的基础上，探寻疗效更好的靶向药物，例如新型 JAK 抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂等；④黑色素细胞分化、增殖方面，例如如何诱导毛囊外根鞘无色素的黑色素细胞增殖、分化和移行。

      精准医学现在已经成为医学发展的主流方向，即根据人类自身分子生物学、炎性介质等改变选择相应的药物进行治疗，因此，最恰当的精准治疗定义是指靶向治疗。相对于特异性皮炎、银屑病等炎症性皮肤病（或）系统疾病，白癜风的治疗更具有挑战性，前者控制炎症后，症状即可缓解，但后者控制了炎症仅仅是黑色素细胞不再继续被进一步破坏，白斑区复色仍是目前尚未解决的难题，因此，尽早采用针对炎症、氧化、复色的协同治疗是白癜风精准医疗的方向。

专家简介

李诚让 主任医师

       博士研究生导师，中国医学科学院皮肤病医院皮肤内科主任。中华医学会皮肤性病学分会实验学组委员、江苏省医学会和医师协会皮肤性病学分会委员、免疫学组副组长。江苏省六大人才高峰高层次人才，主持国家自然科学基金及江苏省自然科学基金等省部级课题 5 项，在国际皮肤专业排名前 5 的期刊上发表多篇论文。任《中华皮肤科杂志》通讯编委。