生物制剂诱导的银屑病和特应性皮炎患者之间的免疫漂移

【概念、流行病学】

      在人体内，Th1/Th2 存在着动态平衡。当某一亚群的功能增强或另一亚群的功能减退时，则会发生 Th1/Th2 平衡漂移（Th1/Th2 balance shift）。在皮肤科，这种免疫漂移最常发生在银屑病和特应性皮炎接受长期生物制剂治疗的患者中，如使用 IL-4/13 抑制剂（如度普利尤单抗）治疗的特应性皮炎患者会出现银屑病样皮疹，发生率据报道在 3.04%～3.34%；另一方面，接受 TNF-α、IL17A、IL-12/23 或 IL-23 抑制剂等治疗的银屑病患者会出现湿疹样皮疹，其发生率在不同的生物学临床试验和观察性研究中约在 1.0%～12.1%。

      在特应性皮炎治疗中出现的银屑病样皮疹符合银屑病表现，但其组织病理不一定完全符合银屑病的典型病理特征。该反应可出现在任何部位，但常发生在既往未患特应性皮炎的部位，几乎均为新发皮疹。无论特应性皮炎的严重程度和病程持续时间如何，度普利尤单抗诱发的银屑病样皮疹主要发生在接受治疗后的 1 年内，平均潜伏期为 22.65 周。湿疹样反应与湿疹或特应性皮炎的临床表现一致 , 主要分布在四肢（包括褶皱部位）和躯干。患者常有不同程度的瘙痒或灼烧感，62.8% 的患者有痒感，9.8% 患者有烧灼感。通常发生在治疗后的几周至几个月内，罕见发生在 4～5 年后，平均潜伏期为 24.47 周。报道的可能相关因素包括既往特应性疾病史或银屑病病史、嗜酸性粒细胞增多和血清 IgE 升高。在上述因素中，特应性疾病史可能更有助于预测湿疹样反应的发生。有研究统计，发生湿疹样皮疹的患者中，48.98% 的患者有特应性病史（皮炎、过敏或哮喘）。

【发病机制】

      目前尚不清楚免疫漂移是外源性抗原还是自身抗原驱动，其在临床上具有异质性，取决于抑制或增强关键细胞因子或细胞功能/扩增的效果。目前，对于在生物制剂使用中出现的免疫漂移的发病机制也有各种观点，其中主要的一种认为 T 细胞亚群的异常免疫极化导致了漂移的发生。

      银屑病和特应性皮炎都是慢性 T 细胞介导的炎症性疾病，在影响表皮分化和免疫反应的共同途径中具有反向作用。银屑病是典型的 IL-17A/F 和 IL-23 过量表达的 Th1/Th17 型炎症性疾病，而特应性皮炎表现为高表达 IL-4 和 IL-13 等的 Th2 型炎症反应。一些学者猜测免疫漂移现象与 Th1 和 Th2 通路之间的联系密切相关，通过靶向 IL4/13 信号通路阻断 Th2 应答可能导致向 Th1/Th17 免疫应答转变；反之，靶向 IL-17A、IL-12/23、 TNF-α 信号通路阻断 Th17/Th1 应答可能导致向 Th2 免疫应答转变。另有学者提出，环境抗原可能是同一个体出现 Th1/Th17 介导的自身免疫性疾病和 Th2 介导的特应性疾病的共同危险因素。Weidinger 等通过全基因组关联研究发现，银屑病和特应性皮炎可能有一些重叠的风险等位基因，这些等位基因调节表皮细胞的增殖和分化，并调节全身皮肤炎症免疫。在一些研究中，IL-17A 在特应性皮炎患者皮损中的表达高于健康对照。在变应性接触性皮炎患者中，IL-17A 可能通过放大炎症反应来诱导免疫失调，促进了湿疹样反应的发生。此外，有研究者发现 IL-17C 可以触发角质形成细胞的自分泌环路刺激，这也可能是 Th2 和 Th17 轴驱动皮肤炎症的原因。既往关于 IL-17C 抗体治疗特应性皮炎有效也有报道。有趣的是，IL-17A 抑制剂可以增加皮肤表面金黄色葡萄球菌的感染，这是因为 IL-17 能 够抑制角质形成细胞中抗菌肽的表达，而抗菌肽的缺失是湿疹样皮疹发病中的潜在因素。另外，Naoko 等证实，银屑病患者经 IL-17i 治疗后，AD 皮损中葡萄球菌、链球菌和棒状杆菌的百分比增加。最近，Napolitano 等认为 IL-22 可能是抗 IL-17 药物诱导的湿疹样反应发病机制中的关键介质。另一方面，抑制 IL-4/13 可能促进免疫应答转变。IL-4/13 信号的阻断进一步刺激了分泌 IL-12 和 IL-23 的树突状细胞，这些信号事件可以促进初始 CD4+ T 细胞向 Th1 和 Th17 细胞分化，引起 TNF-a 和 IL-17A 的分泌，从而驱动银屑病样皮疹的发生和发展。Mirza 等通过细胞因子 RNA 原位杂交发现，特应性皮炎患者的银屑病样皮疹中新出现了 IL-17A，IL-13 和 IL-4 表达减少，IL-23A 表达增加。

【临床处置】

      因瘙痒，多数出现湿疹样反应的银屑病患者会停止使用诱发该反应的生物制剂，并外用皮质类固醇、系统口服皮质类固醇、环孢素、甲氨蝶呤或者光疗等治疗，另外也可转换生物制剂治疗或使用 JAK 抑制剂。值得注意的是，转换为同一类型生物制剂治疗时，湿疹样皮疹也有消退的情况。出现银屑病样皮疹的特应性皮炎的患者中，部分患者可继续使用度普利尤单抗治疗。

【小结】

      上述免疫漂移仅在少数患者中出现，其是一种复杂的免疫失衡，对其机制的深入阐释有望为识别易发生的风险个体提供手段。

专家简介

刘红 教授

     主任医师，博士研究生导师。现任山东第一医科大学附属皮肤病医院副院长。教育部长江学者特聘教授。入选国家百千万人才工程，获国家有突出贡献的中青年专家称号。 

      国家优青、“863” 青年科学家等获得者。中华医学会皮肤性病学分会青年委员会委员，中国医师协会皮肤病学分会青年委员会副主任委员，山东省医学会皮肤性病学分会副主任委员。