【前沿资讯】B细胞受体信号转导活性预示MCL患者预后较差

高反应组(n=11) MCL患者的中位无进展生存期(PFS)为15个月，低反应组为40个月(n=19; log-rank P=0.042)；中位总生存期(OS)分别为27个月和52个月(log-rank P=0.041)。当分析仅限于从淋巴瘤患者首次诊断时收集的样本时，高反应组和低反应组的中位PFS分别为8个月和63个月(log-rank P=0.036)，中位OS分别为14个月和30个月(log-rank P=0.001)。

为了开展这项研究，研究人员在意大利的一个研究机构收集了 30 例 MCL 患者和 10 例年龄匹配的健康供者的外周血单核细胞样本并进行了冷冻保存。此外，研究人员还采集了诊断时治疗前的外周血样本（n=19），以及最近一次治疗后至少 6 个月复发时和任何其他治疗前的外周血样本（n=11）。

研究人员通过确定BCR信号通路下游蛋白的磷酸化状态来表征BCR信号通路：SYK、LCK、BTK、PLCγ2、p38、ERK1/2、AKT、NF-κB p65和STAT5。通过磷酸化特异性流式细胞术结合荧光细胞条形码技术在单细胞水平分析样品中的蛋白。在基础状态下，以及在抗IgG、抗IgD、抗IgM抗体或三者联合作用下，检测BCR信号蛋白的磷酸化，健康供者外周血B细胞作为对照。

基线时，MCL患者的中位年龄为76岁(范围，47~87)，中位白细胞计数为9×10⁹个细胞/ l(范围，3~206)。经典型22例，母细胞样/多形性3例，非结节性白血病4例，未确定1例。大多数患者为MCL国际预后指数中危(n=14)或高危(n=14)。中位Ki-67指数为20%(3%~80%)。中位OS为47个月(1~176个月)，中位PFS为38个月(1~144个月)。

研究的其他结果显示，与健康供者样本相比，MCL样本中pBTK的磷酸化蛋白的变异度更高（σ2=0.14 vs 0.03）；pPLCγ2也是如此（σ2=0.21 vs 0.12）。相反，观察到 pSTAT5 的方差相当（σ2=0.10 vs 0.08）。与基础 BCR 信号转导水平较低的患者相比，内在 BCR 信号转导较高的患者样本中，每种信号转导蛋白的磷酸化程度都更高：SYK（P=0.0014）、LCK（P=0.0015）、BTK（P<0.0001）、PLCγ2（P=0.0003）、p38（P<0.0001）、ERK1/2（P<0.0001）、AKT（P=0.0003）、NF-κB p65（P<0.0001）、STAT5（P=0.0032）。

与低反应性BCR组相比，高反应性BCR组中SYK (P<0.0001)，LCK (P<0.0001)，BTK (P<0.0001)，PLCγ2 (P<0.0001)，p38 (P=0.004)，ERK1/2 (P<0.0001)，AKT (P=0.029)和STAT5 (P<0.0001)对BCR的磷酸化反应显著较高。此外，与健康供者样本相比，高反应样本的SYK (P=0.008)，LCK (P<0.0001)，BTK (P<0.0001)，PLCγ2 (P<0.0001)，ERK1/2 (P=0.0001)，AKT (P=0.002)和STAT5 (P<0.0001) BCR反应性更高。

在伊布替尼耐药性方面，pAKT水平越高，耐药性越明显（P=0.023），这一点在逻辑回归分析中得到了证实。抗IgM调节反应与伊布替尼反应之间没有关联。

总体而言，这些数据表明信号蛋白对BCR刺激的反应性，而不是蛋白磷酸化的基础水平，与MCL的疾病进展相关。这些发现与之前关于慢性淋巴细胞白血病的数据一致，也与将癌细胞信号传导暴露于增强输入的概念相一致，而不是仅仅依赖于蛋白质磷酸化的基础水平，可以识别与疾病结果相关的独特的癌症信号传导特征。

综上，这项研究确定了与不良临床预后和对BTK抑制剂伊布替尼耐药相关的BCR信号特征，从而促进了对MCL临床表现基础信号异质性的理解。未来的挑战是利用BCR信号数据与遗传特征相结合来预测患者的临床表现和药物反应，从而采用更加个性化的治疗方法。