【文献速递】维布妥昔单抗联合达卡巴嗪或纳武利尤单抗治疗cHL老年患者

由于化疗方法的改进、新型挽救选择以及支持性护理的增强，成人晚期cHL患者的总生存期（OS）在过去20年中得到了显著改善。有高达20%的cHL患者年龄大于等于60岁，而老年患者的预后较年轻患者差。

最近对年龄大于等于65岁的医疗保险患者进行的分析显示，仅有25%接受了全程化疗，50%接受了部分方案或单药治疗，26%未接受治疗。现有的指南强调，对于年龄大于等于60岁的cHL患者，尚无治疗标准，临床判断旨在最大限度地减少毒性并最大限度地提高疗效。

随着BV和检查点抑制剂进入cHL的治疗选择库，研究者对评估这些药物在老年患者中的作用持有热情。研究者此前报道，BV作为单药治疗和与DTIC联合使用可获得超过90%的缓解率，中位缓解持续时间（mDOR）分别为9个月和45个月。在年轻患者中，BV-纳武利尤单抗的联合治疗也提供了高且持久的完全缓解（CR）率，尽管74%的患者在BV-纳武利尤单抗治疗后也接受了自体干细胞移植。

研究者提供了BV-DTIC联合治疗的长期随访数据，并报告了随后进行的一项多中心2期试验的结果，该试验评估了BV-纳武利尤单抗联合治疗在未经治疗的老年cHL患者中的安全性和抗肿瘤活性。该研究结果发表在近期Blood杂志上，现介绍如下。

该研究是一项2期、开放标签的试验，旨在评估维布妥昔单抗作为单药治疗或联合前线治疗的疗效。研究分为6个部分：部分A（BV）、部分B（BV-DTIC）、部分C（BV-苯达莫司汀）、部分D（BV-纳武利尤单抗）、部分E（BV）和部分F（BV）。本文报道了研究部分B和D的最终结果。

在研究的部分B和D中，纳入标准包括年龄≥60岁、组织学确诊的新诊断cHL患者，这些患者不适合或拒绝接受初始常规化疗方案，且具有ECOG评分≤3（部分B）或≤2（部分D）。在部分B中，患者接受BV（1.8 mg/kg）和DTIC（375 mg/m²）治疗，而在部分D中，患者接受BV（1.8 mg/kg）和纳武利尤单抗（3 mg/kg）治疗，每个3周为1周期，最多进行16个周期。主要终点为客观缓解率（ORR）。

BV-DTIC队列

共有22例cHL患者接受了BV-DTIC治疗。这些患者的中位年龄为69岁，大多数为男性（73%），疾病处于Ⅲ/Ⅳ期（73%），且ECOG表现状态≤1（68%）（表1）。其中7例患者（32%）的ECOG表现状态为2，而没有患者的ECOG表现状态为3。73%的患者报告存在进行身体功能限制，50%的患者有≥3种一般基础病或至少1种严重基础病。接受BV-DTIC治疗的41%的患者完成“起立-行走”测试时间超过了13.5秒。

表1 纳入研究患者的基线信息

图1 BV-DTIC (B部分)或BV-纳武利尤单抗 (D部分)治疗患者的PFS。

（A）BV-DTIC治疗的患者；（B）BV-纳武利尤单抗治疗的患者。

图2 BV-DTIC (B部分)或BV-纳武利尤单抗 (D部分)治疗患者的OS。

（A）BV-DTIC治疗的患者；（B）BV-纳武利尤单抗治疗的患者。

BV的中位治疗周期数为12.5个，DTIC的中位治疗周期数为12.0个。有3例患者接受了超过16个周期的BV治疗，而无患者接受了超过16个周期的DTIC治疗。接受BV-DTIC治疗患者的治疗中位持续时间为37.6周。22例接受BV-DTIC治疗的患者中有7例（32%）接受了G-CSF。3例患者（14%）出现了中性粒细胞减少。

接受BV-DTIC治疗的患者中，最常见的TEAEs包括周围感觉性神经病变（77%）、便秘（45%）、疲劳（45%）和恶心（41%）。有7例患者（32%）出现了导致剂量延迟的TEAE。接受BV-DTIC治疗的10例患者（45%）出现了≥3级TEAEs。最常见的≥3级TEAEs包括周围感觉性神经病变（27%）和中性粒细胞减少（9%）。接受BV-DTIC治疗的患者中有18%出现了治疗相关严重不良事件（TESAEs）。最常见的TESAEs包括厌氧梭菌性结肠炎、偏瘫、低血压和尿路感染（均为5%）。截至数据截止日期（2023年4月7日），有11例患者（50%）因TEAE而中止治疗（周围感觉性神经病变[n=8]、虚弱[n=1]、低血压[n=1]和非心脏性胸痛[n=1]）。接受BV-DTIC治疗的10例患者（46%）在治疗后接受了后续治疗。

在接受BV-DTIC治疗的22例患者中，有19例（86%）出现了治疗相关的周围神经病变（PN）。其中27%的患者最严重的等级达到了3级。有7例患者（37%）PN完全消退，而5例患者（26%）有所改善；12例患者（63%）仍然存在PN，其中7例患者（37%）和5例患者（26%）的最大严重程度分别为1级或2级。改善的中位时间和PN事件解决的中位时间分别为16.0周和4.6周。在基线时以1级PN入组的5例患者（23%），至少有1个事件的患者中首次出现PN的中位时间为12.3周。

BV-纳武利尤单抗队列

共有21例cHL患者接受了BV-纳武利尤单抗治疗。这些患者的中位年龄为72岁，大多数为男性（71%），疾病处于Ⅲ/Ⅳ期（77%），且ECOG评分≤1（95%）（表1）。在接受BV-纳武利尤单抗治疗的患者中，没有ECOG表现状态为2或3的患者。1例患者（5%）的ECOG评分缺失。43%的患者报告存在身体功能限制，38%的患者有≥3种一般基础病或至少1种严重基础病。在BV-纳武利尤单抗队列中，48%的患者完成“起立-行走”测试时间超过了13.5秒。

所有接受治疗的患者的ORR为86%，CR为67%。CR的中位持续时间尚未达到。在中位随访时间为51.6个月时，BV-纳武利尤单抗治疗中的mDOR尚未达到。全分析集合中的mPFS和mOS尚未达到。对于15例接受BV-纳武利尤单抗治疗但随后没有接受任何肿瘤相关治疗的患者，5年总生存率为78%。在第2周期进行PET评估的2例患者中，均为PET阳性；在第4周期时，19例中有13例（68%）为PET阴性。在结束治疗时进行评估的患者中，7例中有6例（86%）为PET阴性。

BV的中位治疗周期数为10.0个，而纳武利尤单抗的中位治疗周期数也为10.0个。没有患者接受了超过16个周期的BV治疗，但有1例患者接受了超过16个周期的纳武利尤单抗治疗。接受BV-纳武利尤单抗治疗的患者的治疗中位持续时间为42.9周。21例接受BV-纳武利尤单抗治疗的患者中有1例（5%）接受了G-CSF。同时，1例患者（5%）出现了中性粒细胞减少。

对于接受BV-纳武利尤单抗治疗的患者，最常见的TEAEs包括疲劳（76%）、周围感觉性神经病变（48%）、便秘（48%）、恶心（48%）和腹泻（48%）。有7例患者（33%）出现了导致剂量延迟的TEAE。接受BV-纳武利尤单抗治疗的16例患者（76%）出现了≥3级TEAEs。最常见的≥3级TEAEs包括脂肪酶增高（24%）、运动性PN（19%）和感觉性PN（19%）。接受BV-纳武利尤单抗治疗的患者中有19%出现了治疗相关严重不良事件（TESAEs）。最常见的TESAEs为恶心和呕吐（均为14%）。截至数据截止日期（2023年4月7日），B部分有5例患者（24%）因TEAE中止治疗（急性肾损伤[n=1]、低钠血症[n=1]、周围运动神经病[n=1]、肺孢子虫肺炎[n=1]和肺炎[n=1]）。其中1例因TEAE（败血症）死亡，与治疗相关。接受BV-纳武利尤单抗治疗的6例患者（29%）在治疗后接受了后续治疗。

接受BV-纳武利尤单抗治疗的21例患者中，13例（62%）出现了治疗相关的周围神经病变。38%的患者最严重的等级达到了3级。有4例患者（31%）的PN完全消退，而有5例患者（38%）有所改善；9例患者（69%）仍然存在PN，其中2例患者（15%）、6例患者（46%）和1例患者（8%）的最大严重程度分别为1级、2级和3级。改善的中位时间和PN事件解决的中位时间分别为13.9周和14.2周。在基线时以1级PN入组的3例患者（14%），至少有1个事件的患者中首次出现PN的中位时间为9.4周。

参考文献：

Brentuximab vedotin with dacarbazine or nivolumab as frontline cHL therapy for older patients ineligible for chemotherapy. Blood. 2024 Feb 29;143(9):786-795. doi: 10.1182/blood.2022019536