预防性应用Itacitinib可安全减轻淋巴瘤患者接受Axi-Cel治疗后的CRS

对截至第14日CRS发生率的评估显示，itacitinib治疗组（n=23）的≥2级CRS发生率明显低于安慰剂治疗组（n=23），2级CRS发生率分别为17.4%和56.5%（95% CI，0.14~0.65；P=0.003）。itacitinib治疗组的 CRS 总发生率为 65.2%，安慰剂治疗组为 87.0%。安慰剂治疗组 65.2% 的患者和itacitinib治疗组 17.4% 的患者使用了托珠单抗治疗 CRS，另外安慰剂治疗组 13.0% 的患者还使用了地塞米松。在itacitinib治疗组，至CRS的发生时间为2天（范围0~8），≥2级CRS的中位持续时间为2天（范围1~8）；而安慰剂治疗组分别为3天（范围 0~9）和 2 天（范围 1~5）。

在第28日时，itacitinib治疗组的估计无CRS生存率为70%（95% CI，47%~84%），安慰剂治疗组为26%（95% CI，11%~45%）。itacitinib治疗组的≥2级CRS发生率为17.4%，而安慰剂治疗组为47.8%。此外，itacitinib治疗组（8.7%）与安慰剂治疗组（26.1%）患者因CRS而接受托珠单抗治疗的比例更高。两组均无患者因CRS而需要皮质类固醇，itacitinib治疗组1例患者在第28日前死亡。

对ICANS事件的进一步评估显示，itacitinib治疗后第28日，3例患者发生ICANS，而安慰剂组为8例。itacitinib治疗组和安慰剂治疗组的ICANS总发生率分别为13.0% (95% CI, 2.8%~33.6%)和34.8% (95% CI, 16.4%~57.3%)。itacitinib治疗组分别有4.3%的患者发生1级、2级和3级ICANS事件，而安慰剂治疗组上述发生率分别为13.0%、8.7%和13.0%。

安慰剂治疗组4.3%的患者接受了地塞米松治疗，itacitinib治疗组为30.4%；安慰剂治疗组4.3%的患者接受了siltuximab治疗。itacitinib治疗组中，至ICANS发生的时间为5天（范围 4~9天），任何等级ICANS的中位持续时间为2天（范围 2~11天）；安慰剂治疗组分别为 6.5 天（范围 2~11）和 3.5 天（范围 2~13）。

不过，itacitinib治疗组与安慰剂治疗组相比，3/4级中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率较高（且在第28天仍未缓解），两组患者的严重感染率相似。

CRS和ICANS事件常在免疫效应细胞治疗后观察到。这些不良反应的特征是通过下游JAK信号通路激活的炎性细胞因子的释放。

Itacitinib是一种强效的选择性 JAK1 抑制剂，因在各种临床前疾病模型中发挥广泛的抗炎作用，也显示出降低CAR-T细胞疗法诱导的细胞因子表达的前景。

研究人员开展了一项随机、双盲、安慰剂对照2期研究，目的是在接受axi-cel治疗的淋巴瘤患者中评估每日2次、200 mg剂量的itacitinib能否减轻CRS。本研究包括两部分，分别评估每日1次和每日2次200 mg剂量的itacitinib。这项2期研究第1部分之前报告的数据也表明，在接受商业免疫效应细胞疗法的患者中，每日预防性给予200 mg剂量的itacitinib是可耐受的，并且与预防CRS的活性信号相关。

研究的第2部分纳入了≥18岁、符合axi-cel治疗条件的患者，并要求患者ECOG评分为0或1。患者按1:1的比例随机分配，在接受axi-cel治疗的第3~26天接受预先指定剂量的itacitinib或每日两次的安慰剂。值得注意的是，如果在72小时内未观察到病情改善，1级CRS可使用托珠单抗。血液学疾病评估在第90天进行。患者要接受连续体温监测，以避免在家中遗漏发烧。

研究的主要终点是根据 ASTCT 共识分级，截至第 14 日前≥2级CRS的发生率。次要终点包括截至第28日时的ICANS发生率、CRS和ICANS持续时间、安全性、药代动力学、生物标志物以及免疫效应细胞疗法的总缓解率。

试验的第2部分纳入的47例患者中有42例完成了治疗，每组各21例。停止治疗的原因包括AE（itacitinib治疗组为4.3%；安慰剂治疗组为8.3%）、疾病进展（4.3%；0.0%）和医生选择退出（0.0%；4.2%）。

各治疗组的基线特征相似。除itacitinib治疗组1例患者为转化型滤泡性淋巴瘤外，所有患者均为弥漫大B细胞淋巴瘤(LBCL)。

Itacitinib治疗组和安慰剂治疗组患者的中位年龄分别为66岁（范围 29-80岁）和64岁（范围 31~79岁）。Itacitinib治疗组超过一半的患者（56.5%）≥65岁，而安慰剂治疗组为41.7%。两组的大多数患者均为男性（Itacitinib，65.2%；安慰剂，70.8%）、白种人（91.3%；87.5%）、国际预后指数评分≥3分（56.5%；58.3%），Ann Arbor III/IV期疾病（56.5%；50.0%）。Itacitinib治疗组和安慰剂治疗组分别有52.2%和37.5%的患者为生发中心B细胞亚型。Itacitinib治疗组患者中位既往接受治疗线数为2（范围 1~6），安慰剂治疗组为1.5（范围 1~4）。Itacitinib治疗组和安慰剂治疗组分别有21.7%和16.7%的患者接受过造血干细胞移植。Itacitinib治疗组中无患者有原发性难治性疾病病史，而安慰剂治疗组中有16.7%。Itacitinib治疗组和安慰剂治疗组的中位乳酸脱氢酶水平分别为200.0 U/L（范围 117~863）和208.5 U/L（范围 136~905）。

在安全性方面，Itacitinib治疗组和安慰剂治疗组分别有8.7%和12.5%的患者发生了≥3级感染。观察到的≥3级感染包括肺炎（itacitinib组，0.0%；安慰剂组，4.2%）、脓毒症（0.0%；8.3%）、尿路感染（8.7%；4.2%）和细菌感染（0.0%；4.2%）。

在第28日时，Itacitinib治疗组分别有13.6%和18.2%的患者出现持续性4级中性粒细胞减少症和4级血小板减少症。安慰剂治疗组无患者出现这两种4级AEs。第28日观察到的其他3级血细胞减少症包括中性粒细胞减少症（itacitinib组，18.2%；安慰剂组，13.6%）、血小板减少症（18.2%；18.2%）和贫血（9.1%；4.5%）。第28日后，itacitinib治疗组2例患者和安慰剂治疗组1例患者接受了一次血小板输注。未观察到致死性 AEs。

后续进行的axi-cel反应评估显示，itacitinib治疗组和安慰剂治疗组的最佳总缓解率（ORR）分别为78.3%（95% CI, 56.3%~92.5%）和73.9%（95% CI, 51.6%~89.8%）。itacitinib治疗组的3个月和6个月ORR分别为60.9%（95% CI, 38.5%~80.3%）和39.1%（95% CI, 19.7%~61.5%）；安慰剂治疗组的相应比率分别为47.8%（95% CI, 26.8%~69.4%）和26.1%（95% CI, 10.2%~48.4%）。

此外，研究人员还发现，此外，研究还发现，随着 CRS 和 ICANS 的发生，CAR-T 细胞输注会导致全身细胞因子肿瘤坏死因子 α（TNF-α；校正后 P<0.001）和白细胞介素-6（IL-6；校正后 P<0.05）短暂升高。

对CAR-T细胞随时间推移的扩增分析还显示，在输注axi-cel后7~14日达到峰值。值得注意的是，接受axi-cel输注后再接受itacitinib治疗的LBCL患者与安慰剂相比，在CAR-T细胞扩增方面没有观察到明显差异。

关于itacitinib对CAR-T细胞扩增和功能的影响的进一步研究正在进行中。