自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望

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在经历了数十年的挫折和失败的尝试之后，科学家们终于有望找到糖尿病、狼疮和多发性硬化（MS）等疾病中恢复免疫系统耐受性的治疗方法。1月23日，Nature发表的一篇文章介绍了治愈自身免疫疾病的最新进展。

免疫系统的主要作用是攻击病原体，同时不能对机体的正常细胞发动攻击。如果免疫细胞攻击机体自身组织，可能引发免疫性疾病等危害。比如：在MS中，机体攻击隔绝神经的髓鞘；在腹腔疾病中，谷蛋白引发免疫系统攻击肠道内壁。

几十年来，免疫学家们一直希望恢复免疫耐受，使免疫系统适当攻击外来抗原，同时忽略机体自身抗原。大多数现有的疗法通过抑制整体免疫反应治疗疾病，通常能减轻症状，但会使患者面临感染和患癌的风险。科研人员正在尝试一些新的疗法：使用“重新编程”的特定抗原攻击机体的错误免疫细胞，选择性地消除“问题”细胞，或引入经改造的、靶向问题细胞的免疫抑制细胞等。

免疫系统中参与靶向攻击的淋巴细胞有T细胞（通常识别和攻击外来的或病变的细胞）和B细胞（产生抗体并以其他方式支持免疫系统）。在细胞发育初期，一些靶向机体自身组织的细胞会被淘汰，这一过程被称为中枢耐受（central tolerance）。但会有漏网的细胞，此时，机体的外周耐受（peripheral tolerance）机制使漏网的细胞失活，或将它们转为调节性T细胞，通过阻止其他细胞对自身的攻击来抑制免疫反应。而在自身免疫性疾病中，中枢耐受和外周耐受均失效，免疫系统开始攻击机体自身细胞和组织的抗原。

科学家们前期的研究主要为脱敏法：给予患者大量“问题”抗原，使识别抗原的免疫细胞耗竭或灭活。但问题抗原的选择是这一疗法中较困难的一环。加拿大卡尔加里大学的免疫学家Pere Santamaria教授认为自己找到了合适的方法。他们团队开发了一种纳米颗粒（称为navacims），这是一种蛋白质修饰的主要组织相容性复合物分子，颗粒表面的蛋白质刺突模仿了抗原呈递细胞中免疫调节细胞的刺突，可以清除全身抗原，然后将它们带到T细胞，“告诉”细胞攻击抗原或忽略抗原。Santamaria教授计划今年开展该疗法的首次人体试验，从影响肝脏的自身免疫性疾病开始。

抗原呈递细胞（图右）有时会训练T细胞（图左）不发动攻击（图片来自原文，Credit: Juan Gaertner/Science Photo Library）

肝脏在建立免疫耐受方面具有重要作用。细胞碎片携带一种特殊的糖标签，将其引向肝脏，通过将这种糖标签添加到其他蛋白质中，能将任何分子引导到肝脏，包括激活MS免疫系统的髓鞘蛋白等抗原。美国芝加哥大学化学工程学Jeffrey Hubbell教授和他的同事发现，这种策略可以有效逆转小鼠MS样的疾病症状，该研究成果于2023年发表在Nature Biomedical Engineering期刊。

目前该疗法已在MS患者中进行了1期试验，评估了安全性，正在招募2期试验的患者，并将开始评估疗效。Hubbell教授说：“这篇文章令人振奋的是，这些动物的疾病已经进展为晚期，它们的免疫系统可能对多种抗原产生反应，但仅用一种抗原治疗就可以逆转瘫痪。”

美国南旧金山Sonoma Biotherapeutics公司首席执行官Jeffrey Bluestone教授采用了不同的方法：他和他的同事们从患者血液中获取T细胞，提取调节性T细胞，使其表达一种抗原。当再次注入调节性T细胞时，将它们引导到疾病部位。在疾病部位，调节性T细胞可能“平息”附近所有“愤怒”的T细胞，而不仅识别携带其特定抗原的T细胞。目前已经在临床试验中检测到调节性T细胞，但尚未检测到表达特定抗原的调节性T细胞。该公司计划2024年初在1名类风湿关节炎患者身上进行第一剂试验。

其他科学家们正在研究能直接杀死导致疾病的免疫细胞的疗法。德国的一个研究小组从患者体内提取T细胞，并经改造使其表面表达相应受体，产生与B细胞CD-19蛋白结合的嵌合抗原受体（CAR）。随后将CAR T细胞（CAR-T）注入体内，使其攻击B细胞（血液肿瘤常用的CAR-T疗法）。目前已有15名患者的研究结果被公布：8人患有狼疮；4人患有MS（影响结缔组织）；3人患有特发性炎性肌炎（导致肌肉发炎和无力），患者的症状均得到显著改善。最令人惊讶的是，即使开始产生新的B细胞，他们的病情仍达到缓解，似乎清除B细胞对免疫系统进行了重置。美国斯坦福大学神经免疫学家、人称抗原特异性治疗之父的Lawrence Steinman教授评价“这些结果令人震惊，令人难以置信，且非常出色。”

此外，美国哥伦比亚大学Vagelos医学院皮肤科Aimee Payne教授希望找到一种靶向自身免疫性疾病中问题细胞的方法。她正在研究嵌合自身抗体受体T细胞（CAAR-T）疗法治疗黏膜寻常型天疱疮（一种罕见皮肤病），通过设计表达桥粒芯蛋白3（desmoglein 3）的T细胞，只与“无赖”B细胞（rogue B cells）表面的桥粒芯糖蛋白3抗体结合，精准靶向致病的自身反应性B细胞，而不伤害健康的B细胞。目前该疗法正在天疱疮和重症肌无力的患者中进行测试。

Santamaria教授认为，过去的许多失败源于他们对潜在机制的不了解。现在，他对navacims的研究已有18年，他认为他的团队很有希望取得成功。

Bluestone教授认为由于抗原可能加剧自身免疫，调节性T细胞疗法比直接注射抗原的风险要小。调节性T细胞产生组织修复因子，可能有助于逆转疾病造成的部分损伤。但细胞疗法也面临着挑战，比如高昂的成本、潜在的副作用和如何确定剂量等，还有很多需要探索的方向。

Steinman教授已在诱导免疫耐受的方法上投入了几十年的时间，他对此持谨慎态度，不敢过于乐观。他说：“每次这些方法都应用于临床，包括我自己的研究，但都没有获得药物批准。所以需要做二手准备以减少风险。”

Payne教授指出，在许多自身免疫性疾病中，B细胞正成为一个颇有前景的治疗靶点。一些最常见的疾病中，B细胞具有复杂的作用，它们不仅能产生抗体，还能释放引发炎症的信号，并向T细胞呈递抗原，助长自身免疫性疾病的发展。B细胞可能就是关键。

美国约翰霍普金斯大学的风湿病学家Maximilian Konig博士认为，自身免疫性疾病的现有疗法往往无效或效果甚微，如果更多的人体试验显示出积极的结果，将改变患者的生活。目前，随着新研究成果的出现，疾病治愈似乎成为可能，但科学家们仍需寻找最佳的治疗方法。

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