Htology文献周报丨外周T细胞淋巴瘤（PTCL）丨10月

摘要：

外周T细胞淋巴瘤 （PTCL） 是侵袭性恶性肿瘤，临床预后差，治疗选择有限。维布妥昔单抗 （BV)）是一种靶向CD30抗体药物偶联物，已显示出对CD30阳性 PTCL的疗效，但部分患者即使接受治疗仍会出现不完全缓解和复发。

为增强其治疗效果，研究者此前通过全基因组CRISPR-Cas9筛选发现，纺锤体组装检查点（SAC）调控缺陷是增强肿瘤细胞对BV敏感性的关键因素。在此基础上，研究者开展了聚焦细胞周期调控的化合物筛选，发现Polo样激酶1（PLK1）抑制剂可与BV产生显著协同作用。其中，volasertib在多种CD30阳性PTCL细胞系中均能稳定增强BV诱导的细胞毒性。

机制研究表明，BV与volasertib联合应用可通过激活SAC诱导持续性有丝分裂阻滞，继而引发有丝分裂灾难、细胞凋亡及DNA损伤。选择性Mps1抑制剂的应用进一步证实了该联合治疗对SAC的依赖性。值得注意的是，在细胞系来源的异种移植（CDX）模型和患者来源的异种移植（PDX）模型中，该联合方案均显著抑制了肿瘤生长，并延长了生存期。

上述研究结果表明，BV联合PLK1抑制剂具有潜在的治疗价值，并提示激活SAC可能是克服CD30阳性PTCL治疗耐药的关键机制。

方法：在从CLL8/10/11和MURANO试验开发模型参数后，将CIRI2-CLL应用于来自CLL14（维奈克拉-奥妥珠单抗 vs 苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗）和CLL13（维奈克拉-奥妥珠单抗联合或不联合伊布替尼 vs 化学免疫治疗）试验的独立验证集，并评估模型校准、分层和性能。

结果：将CIRI2-CLL与单个指数进行比较，发现校准良好，无进展生存期（PFS）的观察事件概率与预测事件概率之间差异约5%。CIRI2-CLL表现出优于单个指数的性能，C统计量在所有时间点为0.82至0.98，包括MRD和CLL-IPI，使2至5年的PFS预测提高14%–37%。当按CIRI2-CLL将患者分为低、中、高风险组时，相应的3年PFS率分别为100.0%、70.2%和10.8%。

结论：这些结果在有限疗程CLL治疗背景下验证了CIRI2-CLL。方法表明这些模型可适应新出现的额外纵向MRD和/或结局数据。通过引入CIRI2-CLL，研究者提供了一种动态工具，可靠识别接受维奈克拉和奥妥珠单抗有限疗程治疗后疾病复发风险增加的患者，该工具对知情决策和未来风险适应CLL试验设计具有重要意义。