【文献速递】伊布替尼联合维奈克拉一线治疗≥65岁或伴TP53突变的非母细胞型MCL

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性强、预后较差的B细胞淋巴瘤亚型。年轻体健患者一线多采用强效免疫化疗联合自体造血干细胞移植（HSCT），但老年患者因耐受性差，通常推荐BR、R-CHOP等低强度方案；ENRICH研究也支持伊布替尼联合利妥昔单抗作为老年患者的一线新标准。此外，TP53突变见于15%-20%的MCL患者，此类人群接受强效化疗往往预后不良。

鉴于伊布替尼（BTK抑制剂）与维奈克拉（BCL-2抑制剂）单药及联合用药在临床前模型和复发/难治性（R/R）MCL中已展现出协同抗肿瘤活性及高缓解率，SYMPATICO III期研究特设开放标签队列，评估该联合方案一线治疗既往未经治疗的非母细胞型MCL的疗效与安全性，重点纳入≥65岁患者或伴TP53突变的各年龄段患者。本文报告该队列的研究结果。

SYMPATICO是一项多中心国际III期开放标签单臂研究，纳入未经治疗的≥65岁或≥18岁伴TP53突变的MCL患者。研究遵循赫尔辛基宣言及ICH-GCP规范，经各中心伦理委员会批准并注册于ClinicalTrials.gov（NCT03112174）。

患者接受伊布替尼联合维奈克拉（5周递增至400 mg/d）治疗2年，随后单药伊布替尼维持至疾病进展。

主要终点为研究者评估的CR率（Lugano标准），次要终点包括ORR、DOR、PFS、OS及安全性。疗效评估基于CT/PET-CT影像学检查及研究者评价，TP53突变采用NGS检测。

共纳入78例既往未治疗的MCL患者并接受伊布替尼联合维奈克拉治疗。中位年龄70岁（范围41~86）。大多数患者（83%）年龄≥65岁，29例（37%）伴TP53突变：其中18例（23%）同时年龄≥65岁且伴TP53突变。相当比例患者还存在其他不良预后因素，包括简化MCL国际预后指数高危（45%）、大肿块≥5 cm（31%）及结外病变（50%）（表1）。

表1

主要终点达到，该队列研究者评估的总完全缓解（CR）率为69%（95%CI，58~79）（图1A）。总缓解率（ORR）为95%（95%CI，87~99）。中位CR持续时间为37.1个月（95%CI，34.0~不可估计[NE]；图1B），中位缓解持续时间（DOR）为37.1个月（95%CI，30.3~NE；图1C）。中位随访40.5个月时，34例患者发生疾病进展或死亡。

中位PFS为40.2个月（95%CI，29.4~NE），3年PFS率为59%（95%CI，46~69；图2A）。本次最终分析时，20例患者死亡。中位OS未达到，3年OS率为79%（95%CI，68~86；图2B）。

在达到CR（n=54）且可评估MRD的患者中，22例可评估骨髓者中13例（59%）达到骨髓MRD阴性缓解，34例可评估外周血者中26例（76%）达到外周血MRD阴性缓解。在骨髓（n=13）和外周血（n=26）达到MRD阴性缓解的患者中，3年PFS率分别为92%和79%；两组中位PFS和OS均未达到。

图1

图2

中位至下次治疗时间尚未达到，3年时有66%的患者（95%置信区间[CI]，53-77）未接受后续治疗（图2C）。总体而言，19例患者（24%）接受了后续抗肿瘤治疗；在14例具有疗效数据的患者中，10例既往获得缓解的患者（71%）均达到了CR。

正如预期，无TP53突变患者的疗效优于伴TP53突变患者，两组的CR率分别为77%（95% CI，62-89）和55%（95% CI，36-74；图3A；表2）。此外，两组的中位PFS分别为40.2个月（95% CI，37.2个月~NE）和22.0个月（95% CI，9.2个月~NE；图3B），3年OS率分别为86%（95% CI，71-93）和68%（95% CI，47-82；图3C）。TP53突变患者预后较差并非由基线特征的轻微差异所致，最可能归因于TP53突变的存在。

研究还按年龄和TP53突变状态进行了亚组分析。在≥65岁无TP53突变患者中，CR率为76%（95% CI，61-88）。相比之下，≥65岁伴TP53突变患者的CR率为44%（95% CI，22-69），而<65岁伴TP53突变患者的CR率为73%（95% CI，39-94）。≥65岁无TP53突变患者、≥65岁伴TP53突变患者以及<65岁伴TP53突变患者的中位PFS分别为40.2个月（95% CI，37.2个月~NE）、22.0个月（95% CI，11.3个月~NE）和15.4个月（95% CI，8.2个月~NE）；3年OS率分别为85%（95% CI，70-93）、66%（95% CI，39-83）和73%（95% CI，37-90）。

图3

表2

整体中位治疗持续时间为24.0个月（范围：0.3-46.9个月）。伊布替尼的中位治疗持续时间为21.9个月（范围：0.3-46.9个月），维奈克拉的中位治疗持续时间为22.9个月（范围：0.3-25.3个月）。所有患者均经历了至少1次治疗期间出现的不良事件（TEAE）（表3）。最常见的任意级别TEAE（发生率≥30%）包括腹泻（49%）、疲劳（37%）、中性粒细胞减少（35%）和COVID-19感染（32%）。

≥3级TEAE发生于67例患者（86%），其中最常见（发生率≥10%）的为中性粒细胞减少（29%）、高血压（12%）和中性粒细胞计数降低（10%）。严重TEAE发生于46例患者（59%），最常见（发生率≥5%）的为COVID-19感染（8%）、COVID-19肺炎（8%）和肺炎（6%）。7例患者（9%）发生了导致死亡的TEAE，且均为≥65岁患者；死因包括COVID-19（n=2）、肺炎（n=1）、套细胞淋巴瘤（MCL，n=1）、急性呼吸衰竭（n=1）、心脏骤停（n=1）和心力衰竭（n=1）。

≥65岁患者的≥3级TEAE发生率在数值上高于<65岁患者（88% vs 77%），严重TEAE发生率亦更高（62% vs 46%）。TP53突变患者的安全性特征与总体人群一致。

表3

特别关注不良事件包括心房颤动13例（17%），3~4级4例（5%），无5级；实验室肿瘤溶解综合征5例（6%），均≥65岁，无临床TLS。

TEAE导致34例（44%）减量、24例（31%）停用伊布替尼和/或维奈克拉；停用伊布替尼22例（28%）、维奈克拉17例（22%）。停用伊布替尼最常见原因为心房颤动（5%）、腹泻（4%）、COVID-19（3%）；停用维奈克拉为COVID-19（3%）、腹泻（3%）、疲乏（3%）。

停药TEAE在≥65岁高于<65岁（34% vs 15%）；仅伊布替尼减量（23% vs 15%）及两者减量（17% vs 8%）在≥65岁更高，仅维奈克拉减量则更低（2% vs 31%）。

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