【文献速递】Ziftomenib联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗R/R NPM1-m AML

急性髓系白血病（AML）具有高度异质性，复发/难治性（R/R）患者预后极差。NPM1突变见于约30%的AML病例，尽管初诊时预后较好，但在R/R阶段该优势丧失，现有治疗缓解率有限且难以持久，临床需求迫切。

Ziftomenib是一种强效选择性口服menin抑制剂，已获批单药治疗R/R NPM1-m AML。其机制在于阻断menin-KMT2A复合物形成，恢复白血病细胞正常分化。临床前研究显示其与维奈克拉具有协同抗肿瘤活性。

基于此，KOMET-007 I期研究评估了Ziftomenib联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗R/R NPM1突变型AML的安全性与临床活性，本文报告相关数据。

KOMET-007（临床试验注册号：NCT05735184）是一项正在进行的、多队列、开放标签、剂量递增（Ia期）和剂量扩展（Ib期）研究，旨在评估ziftomenib联合标准治疗方案治疗新诊断或R/R NPM1-m或KMT2A重排型AML成人患者的疗效与安全性。

标准治疗方案包括维奈克拉联合阿扎胞苷、维奈克拉单药，或阿糖胞苷联合柔红霉素（7+3方案）联合或不联合quizartinib。本文报告接受ziftomenib联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗R/R NPM1-m AML成人患者完整队列的疗效结果（图1）。其他队列的结果将另行报道。

研究纳入≥18岁、ECOG评分0-2的R/R NPM1-m AML患者，要求既往至少接受过1线治疗。研究遵循赫尔辛基宣言及ICH-GCP规范，所有患者均签署知情同意书。

Ia期采用剂量递增设计，评估Ziftomenib（200/400/600 mg/d）联合维奈克拉/阿扎胞苷的安全性。为降低分化综合征风险，Ziftomenib于第1周期第8天起始给药。最终确定600 mg为Ib期推荐剂量。

主要终点包括剂量限制性毒性、不良事件及完全缓解（CR）率；次要终点涵盖综合CR率、总缓解率、微小残留病灶（MRD）阴性率、OS及缓解持续时间等。安全性监测持续至末次给药后28天。MRD评估采用NGS技术（灵敏度0.005%），突变等位基因频率<0.01%判定为阴性。

安全性分析纳入了所有接受过至少一剂ziftomenib、维奈克拉和/或阿扎胞苷治疗的患者（图2）。临床活性在疗效可评估（有效性）人群中进行评估，该人群定义为安全性人群中在首次接受ziftomenib给药后至少完成1次疗效评估，或在首次疗效评估前死亡的患者。

2023年9月1日至2025年4月15日，共67例R/R NPM1-m AML患者入组并接受治疗（图2）。患者中位年龄66岁（范围：25-86岁）；男性37例（55%），白人48例（72%）（表1）。既往治疗中位数为1线（范围：1-8线），其中37例（55%）既往接受过维奈克拉，15例（22%）既往接受过造血干细胞移植（HSCT），4例（6%）既往接受过menin抑制剂。12例为原发难治，30例为未治复发，10例为复发后难治，15例为HSCT后复发。32例处于首次复发，8例处于二次或更晚复发。

表1

Ia期未观察到剂量限制性毒性。全剂量组共66例患者（99%）发生任意级别治疗期间出现的不良事件（TEAE），最常见（≥30%）的包括疲劳（51%）、腹泻（40%）、便秘和恶心（各39%）、瘙痒（36%）及白细胞减少（34%）（表2）。62例患者（93%）发生≥3级TEAE，最常见（≥20%）的为白细胞减少（34%）、血小板减少（28%）、发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少（各25%；表2）。65例接受ziftomenib治疗的患者中，37例（57%）报告了任意级别ziftomenib相关TEAE（最常见为瘙痒[22%]），25例（38%）报告了≥3级ziftomenib相关TEAE（最常见为中性粒细胞减少[12%]；表2）。

表2

在64例疗效可评估患者中，CRc率为45%（29/64），中位起效时间为3.9周（范围：2.7-26.3周），总缓解率（ORR）为64%（41/64）（表3）。在CRc缓解者中，23例有可用样本的患者中有14例（61%）达到中心实验室评估的MRD阴性（阈值<0.01%），中位MRD阴性时间为12.3周（范围：5.9-18.1周）。

在既往未接受维奈克拉治疗的患者中，各剂量组的CRc率为71%（20/28），ORR为86%（24/28）（表4）。在既往接受过维奈克拉治疗的患者中，CRc率为25%（9/36），ORR为47%（17/36）。

总体而言，各剂量组的完全缓解/血液学部分恢复（CR/CRh）率为41%（26/64）。按既往治疗线数分析，既往接受1线、2线和≥3线治疗的患者CR/CRh率分别为47%（18/38）、35%（6/17）和22%（2/9）。

表3

各剂量组CRc缓解持续时间为8.6个月，维奈克拉初治与经治患者相似（8.3 vs 8.6个月）。FLT3或IDH1/2共突变患者CRc率分别为29%和46%。

推荐剂量600 mg组（n=48）CRc率为46%，ORR为67%，67%的CRc患者达到MRD阴性；维奈克拉初治患者CRc率达70%，经治患者为24%。

全剂量组中位OS为25.1个月；600 mg组中位OS尚未达到，1年OS率为62%。维奈克拉初治患者中位OS尚未达到，经治患者为6.9个月。接受研究期间HSCT的患者中位OS尚未达到，未接受者为10.1个月。

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