【文献速递】BCMA CAR-T产品制备失败的血细胞单采术前风险因素

多发性骨髓瘤（MM）仍不可治愈，但BCMA CAR-T疗法（ide-cel和cilta-cel）为RRMM患者带来了深度缓解。然而，该疗法的成功高度依赖于产品制备，约5%~20%的病例会发生制备失败，导致治疗延误和疾病进展。

既往化疗可能损害T细胞质量，进而影响制备成功率，但特定药物类别及化疗与血细胞单采术的时间间隔对制备的影响尚不明确。明确这些可干预的风险因素，有助于优化患者筛选及单采时机。

本研究旨在探讨MM患者CAR-T制备失败的相关因素，重点分析既往治疗暴露史及其与单采术的时间关系。

2021年至2024年间，共有43例患者接受了BCMA CAR-T制备相关的血细胞单采术。其中30例（69.8%）用于制备ide-cel，13例（30.2%）用于制备cilta-cel。在这43例患者中，有8例（18.6%）发生了制备失败，该比例处于目前报道的CAR-T制备失败率（5%~18%）范围内。

在紧邻的前线治疗中，最常见的药物类别依次为皮质类固醇（n=35，83.3%）、免疫调节剂（IMiDs，n=18，42.9%）、蛋白酶体抑制剂（PI，n = 16，38.1%）和抗CD38单抗（n=13，31.1%）。在紧邻的前线治疗中，仅有1例患者暴露于烷化剂；但大多数患者（n = 37，88.1%）既往曾暴露于烷化剂，距末次暴露的中位时间为41.1个月（四分位距：9.0-60.4个月）。其他疾病及患者特征详见表1。

表1

对既往治疗暴露史的分析显示，距末次暴露于烷化剂的时间越长，制备失败的风险（比值）越低。具体而言，自上次暴露于烷化剂起，时间每增加1个月，制备失败的风险（比值）降低7%（OR 0.93；95% CI，0.87-0.98；P <0.01），这表明越近期的烷化剂暴露会增加制备失败的风险。

然而，制备失败与距末次暴露于PIs、IMIDs、抗CD38单抗或塞利尼索的时间之间均未发现显著关联（表2）。此外，由于暴露于双特异性抗体（n = 4）和其他抗BCMA治疗（n = 3）的病例较少，这些药物未被纳入分析。

表2

烷化剂是一类通过DNA交联发挥抗骨髓瘤作用并具有显著淋巴毒性的化疗药物。烷化剂的暴露可能通过多种机制导致血细胞单采时可用T细胞的数量和质量受损。首先，烷化剂可引起T细胞直接耗竭，减少可采集的绝对数量。其次，T细胞功能可能受损，限制其增殖能力，影响制备过程中的体外扩增。第三，烷化剂可能改变T细胞亚群分布，有利于衰竭或衰老表型的产生，而这些表型不太适合CAR-T制备。这项研究数据支持T细胞恢复是关键中介因素，因为观察到制备成功率随烷化剂暴露后时间延长而改善的时间关系；研究人群以及CARTITUDE-1和KARMMA-1人群中超过90%的患者在CAR-T治疗前均接受过烷化剂治疗，突显了量化这一关系的重要性。

本研究结果对优化CAR-T治疗递送具有实际意义。将CAR-T治疗前移至一线（即在显著烷化剂暴露之前进行）的治疗策略可减轻烷化剂相关制备失败的风险，目前已有相关研究正在积极进行（ClinicalTrials.gov标识号：NCT04923893和NCT05257083）。如果无法避免使用烷化剂，给予足够的T细胞恢复时间可提高制备成功率。其他药物类别（PI、IMID和抗CD38单抗）与制备失败无显著的时间关联，可能在血细胞单采术围术期是更安全的选择。

本研究存在样本量小的局限性，更大规模的多中心研究（包含更多制备失败病例）将有助于验证这些发现。此外，对新型药物（如抗BCMA抗体药物偶联物——玛贝兰妥单抗）或T细胞重定向治疗（如双特异性抗体）的暴露不足，无法对这些日益重要的疗法进行分析。随着双特异性抗体和其他T细胞衔接疗法在疾病更早阶段成为标准治疗，应评估其对后续CAR-T制备的影响。

纳入血细胞单采术时详细免疫表型分析和功能性T细胞评估的前瞻性研究，可阐明烷化剂暴露与制备失败之间关联的潜在机制。此外，改善重度预处理患者T细胞采集和制备成功率的各种策略也值得研究，包括新型血细胞单采术技术、T细胞选择策略，以及可能的异体CAR-T方法。

综上，近期烷化剂暴露与MM患者CAR-T制备失败风险增加相关。这些发现提示，优化血细胞单采术相对于烷化剂暴露的时机可提高制备成功率。在缺乏可靠的T细胞功能评估检测的情况下，这些发现可为血细胞单采术围术期的临床实践提供参考。

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