【文献速递】D-VCd方案治疗新诊断淀粉样变性：ANDROMEDA最终生存分析

系统性轻链（AL）型淀粉样变性是由克隆性CD38+浆细胞产生的免疫球蛋白轻链以不溶性淀粉样纤维形式沉积于组织所致。淀粉样蛋白在重要器官（主要是心脏和肾脏）的沉积可导致进行性器官功能障碍，甚至死亡。在一项AL型淀粉样变性患者的纵向自然病史研究中，2010年至2019年期间确诊患者的5年总生存（OS）率为48%，其中合并心脏受累组为35%。VCd（硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松）方案常用于治疗初诊AL型淀粉样变性。直到近期，该病一直缺乏获批的治疗选择。

达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人源免疫球蛋白Gκ单克隆抗体，具有直接抗肿瘤和免疫调节双重作用机制。III期ANDROMEDA研究显示，在VCd方案基础上加用皮下注射达雷妥尤单抗（D-VCd）可显著提高初诊AL型淀粉样变性患者的血液学完全缓解（CR）率，并延长主要器官恶化无进展生存期（MOD-PFS）。基于这些结果，D-VCd方案获得加速批准，成为首个且目前唯一获批用于初诊AL型淀粉样变性适应症的治疗方案。

本文报告ANDROMEDA研究中MOD-PFS和总生存期（OS）预设最终分析的结果。

本项随机、开放标签、III期研究于2018年5月3日至2019年8月15日在22个国家/地区的109个中心开展，符合ICH-GCP、赫尔辛基宣言及当地法规，所有患者均签署知情同意。纳入年龄≥18岁、确诊系统性AL型淀粉样变性（≥1个器官受累）且血液学可检测的初治患者，排除症状性骨髓瘤、ECOG>2、eGFR<20 mL/min/1.73m²或严重心血管疾病者。

患者1:1随机接受D-VCd或VCd（每周硼替佐米1.3 mg/m²、环磷酰胺300 mg/m²、地塞米松40 mg，6周期）。D-VCd组加用达雷妥尤单抗（1800 mg皮下注射，第1-2周期每周，第3-6周期每2周，之后每4周直至进展或满24周期）。

主要终点为血液学CR（独立委员会评估），次要终点包括MOD-PFS（心/肾衰竭、血液学进展或死亡）、器官缓解、OS等。约需360例患者（85%把握度）。分层检验控制I类错误，疗效分析基于ITT人群，安全性基于至少用药一次者。

研究共纳入388例患者（D-VCd组，n = 195；VCd组，n = 193）。两组患者的人口学特征和基线特征均衡。患者的中位年龄为64岁（范围：34-87岁），从初次确诊AL淀粉样变性至随机分组的中位时间为43天（范围：5-1611天）。

在主要分析时，D-VCd组193例接受治疗的患者中有159例（82.4%）完成了方案规定的6个周期治疗，而VCd组188例接受治疗的患者中有121例（64.4%）完成了6个周期治疗。在当前的临床数据截止日期（2024年4月17日），所有患者均已完成研究期间的治疗，D-VC组193例接受治疗的患者中有124例（64.2%）完成了为期2年的达雷妥尤单抗治疗（图1）。D-VCd组患者停止治疗的最常见原因为死亡（23例）、接受后续治疗（17例）和不良事件（11例）。D-VCd组和VCd组的研究治疗中位持续时间分别为21.3个月（范围：0.03-26.7个月）和5.3个月（范围：0.03-7.3个月）。

图1

在当前的临床数据截止日期，D-VCd组有116例患者（59.5%）、VCd组有37例患者（19.2%）达到了血液学CR（比值比，6.03；95% CI，3.80-9.58；名义P < 0.0001；表1）。在这153例达到血液学CR的患者中，有131例（D-VCd组99例，VCd组32例）在6个月内达到，22例（D-VCd组17例，VCd组5例）在6个月后达到。D-VCd组达到血液学非常好的部分缓解或更好疗效（≥VGPR）的比例也高于VCd组（79.0% vs 50.3%；名义P <0.0001；表1）。

在意向性治疗（ITT）人群中，对不同时间点的血液学CR率进行界标分析显示，D-VCd组的血液学CR率均高于VCd组（6个月时为50.3% vs 14.0%，12个月时为47.7% vs 12.4%，24个月时为47.2% vs 12.4%，36个月时为44.6% vs 9.3%；所有名义P <0.0001）。

在获得缓解的患者中，D-VCd组达到血液学CR的中位时间为67.5天（范围：8.0-879.0天），VCd组为85.0天（范围：14.0-617.0天）；D-VCd组达到首次血液学缓解（部分缓解或更好[≥PR]）的中位时间为11.0天（范围：5.0-145.0天），VCd组为23.0天（范围：7.0-170.0天）。两组均未达到血液学CR的中位持续时间。

D-VCd组受累游离轻链（iFLC）水平降至≤20 mg/L的中位时间短于VCd组（24.5天[范围：5.0-372.0天] vs 32.0天[范围：8.0-150.0天]）；iFLC与未受累游离轻链的差值（dFLC）降至<10 mg/L的中位时间同样短于VCd组（30.0天[范围：5.0-1114.0天] vs 56.5天[范围：8.0-1647.0天]）。

表1

共有235例患者（D-VCd组118例，VCd组117例）可进行心脏缓解评估，230例患者（D-VCd组117例，VCd组113例）可进行肾脏缓解评估。在第6、12、24、36和48个月时，D-VCd组的心脏缓解率（图2A）和肾脏缓解率（图2B）均高于VCd组（所有名义P <0.01）。

在235例可进行心脏缓解评估的患者中，113例患者达到了心脏≥VGPR（对应NT-proBNP [N末端B型利钠肽原] 降低>60%）；其中D-VCd组为76/118例（64.4%），VCd组为37/117例（31.6%）。在这些患者中，64例患者达到了心脏CR（NT-proBNP降至≤350 pg/mL）；其中D-VCd组为48例（40.7%），VCd组为16例（13.7%）。

D-VCd组达到心脏≥VGPR的中位时间为14.9个月，VCd组为16.4个月；D-VCd组达到心脏CR的中位时间为16.3个月，VCd组为20.9个月。

在中位随访61.4个月（范围：0.0-71.2个月）时，共观察到197起MOD-PFS事件，其中D-VCd组发生79起（40.5%）（包括41例血液学进展、3例主要器官恶化和35例死亡），VCd组发生118起（61.1%）（包括63例血液学进展、11例主要器官恶化和44例死亡）（表1）。

共有118例患者（31.0%；D-VCd组33例[17.1%]，VCd组85例[45.2%]）在发生血液学进展之前或未发生血液学进展的情况下接受了非交叉耐药的后续治疗（例如，患者可能出现游离轻链（FLC）水平升高，但尚未达到血液学进展的标准）。在调整了因转换为非交叉耐药后续治疗而产生的依赖性删失后，观察到MOD-PFS具有统计学意义的显著改善（风险比[HR] 0.44；95% CI，0.31-0.63；P <0.0001 [跨越了预设的0.0495显著性边界]；图3A）。

将非交叉耐药后续治疗作为删失因素时，MOD-PFS的HR为0.47（95% CI，0.33-0.67；P <0.0001）；D-VCd组未达到中位MOD-PFS，而VCd组为30.2个月（95% CI，16.7-48.9）（图3B）。其他预先计划的MOD-PFS敏感性/补充分析结果一致。MOD-PFS的亚组分析表明，D-VCd相较于VCd的治疗获益在预先计划的临床相关亚组中总体保持一致。

D-VCd组的中位血液学-PFS未达到，而VCd组为30.6个月（95% CI，20.6-42.4）（ HR 0.49；95% CI，0.37-0.66；P <0.0001）。

图3

D-VCd组193例患者中有50例（25.9%）、VCd组188例患者中有115例（61.2%）接受了至少1种非交叉耐药的后续治疗。在VCd组接受非交叉耐药后续治疗的115例患者中，有82例（71.3%）接受了含达雷妥尤单抗的后续治疗。D-VCd组193例患者中有17例（8.8%）、VCd组188例患者中有27例（14.4%）接受了后续自体干细胞移植（ASCT）。

共观察到112例患者死亡，其中D-VCd组46例（23.6%），VCd组66例（34.2%）。死亡的HR为0.62（95% CI，0.42-0.90；P =0.0121 [跨越了预设的0.0163停止边界]；图4）。两组均未达到中位OS。D-VCd组的预估5年OS率为76.1%（95% CI，69.3-81.6），而VCd组为64.7%（95% CI，57.1-71.2）。

在预先计划的临床相关亚组中，D-VCd相较于VCd的OS获益总体保持一致。即使与VCd组中接受达雷妥尤单抗作为后续治疗的患者进行比较，D-VCd组的OS仍呈现出获益趋势（HR 0.82；95% CI，0.50-1.35）。

达到血液学CR与MOD-PFS及OS的改善相关。在6个月的界标分析中，无论接受何种治疗，达到血液学CR的患者的MOD-PFS（HR 0.30；95% CI，0.19-0.47）和OS（HR 0.41；95% CI，0.23-0.72）均更优。

同样，无论接受何种治疗，达到心脏CR的患者的MOD-PFS（HR 0.23；95% CI，0.12-0.43）和OS（HR 0.05；95% CI，0.01-0.19）也更优。在联合分析中，达到血液学CR或心脏CR的患者的MOD-PFS优于未达到血液学CR和心脏CR的患者（HR 0.17；95% CI，0.11-0.25）。

此外，研究还根据血液学CR和心脏CR评估了MOD-PFS，并按治疗组对两种比较分别进行了分析。结果显示，在各个治疗组中，达到血液学或心脏CR均与MOD-PFS的改善相关（图5）。

D-VCd方案的安全性特征与主要分析中观察到的结果一致。表2汇总了两组中任意级别（在任一组中发生率>25%）及3/4级（在任一组中发生率≥5%）的最常见不良事件。

最常见的3/4级不良事件包括：淋巴细胞减少症（D-VCd组为13.0%，VCd组为10.1%）、肺炎（8.3%和4.3%）、腹泻（5.7%和3.7%）、心力衰竭（6.2%和2.7%）、中性粒细胞减少症（5.2%和2.7%）、晕厥（6.2%和6.4%）、疲劳（5.2%和3.2%）、低钾血症（2.1%和5.3%）以及外周水肿（3.1%和5.9%）。D-VCd组有26例（13.5%）患者、VCd组有18例（9.6%）患者发生了≥2级的外周感觉神经病变。

表2

综上，D-VCd方案可带来更深、更快的血液学缓解，并促进器官功能恢复（心脏CR率更高），从而转化为具有临床意义且具有统计学显著性的OS和MOD-PFS改善。D-VCd方案的安全性可控，且与达雷妥尤单抗和VCd已知的安全性特征一致。

ANDROMEDA研究的初始结果改变了AL淀粉样变性患者的治疗模式，而本次最终分析结果进一步证实了D-VCd方案带来的卓越生存获益，这支持并进一步巩固了该方案作为这种难治性疾病标准治疗的地位。

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