【文献速递】应对慢性淋巴细胞白血病范式转变：来自2026EHA的启示

十余年来，CLL的治疗理念一直围绕着将这一致命性恶性肿瘤转变为一种可长期管理的慢性疾病展开，而共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的问世，使这一目标在很大程度上得以实现。当前，临床治疗策略正逐步转向通过有限疗程治疗实现更深层次的分子学缓解，即在完成有限疗程治疗后停药，同时不影响疾病的长期控制。2026年EHA年会上公布的一系列研究数据，进一步推动了这一治疗理念向标准治疗模式转变。

这一转变在多项里程碑式研究的长期随访结果中得到充分体现。其中，CLL14研究的9年随访数据是迄今为止前线固定疗程治疗最长时间的随访结果之一，此外，GAIA/CLL13研究的长期数据也进一步表明，不可检出微小残留病灶（uMRD）正在从临床试验中的替代终点，逐步转变为治疗的主要临床目标。

在初治患者中，I/Ib期BGB-11417-101研究评估了新一代BCL2抑制剂索托克拉。与维奈克拉相比，索托克拉经过优化设计，具有更高的BCL2结合亲和力。该研究采用索托克拉联合泽布替尼的全口服治疗方案，显示出非常突出的疗效：截至第96周，uMRD（灵敏度为10⁻⁴）率达到98.2%。

尽管上述疗效结果令人鼓舞，但仍需对该方案的安全性进行审慎评估。治疗启动阶段未发生临床肿瘤溶解综合征（TLS），这一结果令人鼓舞；然而，≥3级中性粒细胞减少发生率达到29%，提示制定规范化支持治疗策略的必要性。此外，鉴于该研究仍处于早期临床阶段，目前尚缺乏与现有一线标准治疗方案直接头对头比较的数据；同时，该研究主要依赖外周血MRD检测，未同步开展骨髓MRD验证，因此，现阶段尚无法得出该方案临床疗效优于现有维奈克拉为基础联合方案的确定性结论。目前，相应的III期头对头研究正在进行中，结果值得期待。

在复发/难治（R/R）患者中，III期BRUIN CLL-322研究具有重要里程碑意义。这是首项在既往接受过共价BTK抑制剂治疗的患者中，探索有限疗程靶向联合治疗的研究。该研究比较了匹妥布替尼、维奈克拉联合利妥昔单抗（PVR）三联方案与标准的维奈克拉联合利妥昔单抗（VR）双联方案，针对既往cBTKi治疗失败患者这一亟待解决的临床需求进行了探索。值得注意的是，研究入组患者中近半数存在获得性BTK C481耐药突变，提示该研究人群具有较为不利的基因组特征。

尽管如此，PVR组仍显示出显著的疾病控制优势，其24个月无进展生存（PFS）率显著高于对照组（86.9% vs. 71.8%；HR=0.55；p<0.001）。同时，PVR方案表现出较深的缓解，uMRD率达到86%。上述结果提示，匹妥布替尼通过其非共价、可逆性的BTK结合机制，有望重新恢复B细胞受体BCR）信号通路对BTK抑制的敏感性。因此，该治疗策略为既往cBTKi治疗失败患者提供了一种有效的治疗选择，使其有望获得过去主要在一线治疗中才能实现的深度缓解，并实现停药。

尽管BRUIN CLL-322研究取得了重要进展，但其部分方法学和研究设计方面的局限性仍需结合临床背景加以审慎解读。首先，MRD评估仍存在一定方法学局限，包括并未强制要求进行骨髓MRD验证，也缺乏MRD早期清除动力学数据。此外，由于不同地区对生物标志物报告存在监管要求差异，加之样本处理流程存在异质性，也在一定程度上影响了不同研究中心之间的数据标准化与整合。从临床角度而言，仍需进一步延长随访，以明确这种有限疗程治疗所带来的长期获益。

在R/R患者中出现的“激酶失活型（kinase-dead）BTK突变”，尤其是L528W突变，进一步凸显了依赖活性位点持续占位的激酶抑制剂所面临的内在局限。Ia/Ib期NX-5948-301研究正在评估Bexobrutideg，这是一种在研的、选择性靶向BTK的异双功能蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）。该研究的早期临床数据进一步体现了靶向蛋白降解（TPD）在CLL中的潜在临床价值。

与传统依赖持续、高亲和力结合并占据活性位点的小分子激酶抑制剂不同，bexobrutideg采用一种事件驱动、亚化学计量比的作用机制，通过募集E3泛素连接酶，促进BTK泛素化，并进一步通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）介导BTK蛋白降解。

临床研究显示，无论既往接受过何种治疗线次，bexobrutideg在不同患者队列中均观察到较高的客观缓解率（ORR）：

• Ia期（剂量递增）：83.0%；

• Ib期队列1（既往接受共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂治疗，600 mg）：83.3%；

• Ib期队列5（既往接受BTK抑制剂治疗、未接受BCL-2抑制剂治疗）：86.7%；

• Ib期队列15（BTKi初治，包括初治患者）：84.2%。

总体而言，这些结果提示，与单纯抑制BTK的激酶活性相比，直接降解BTK蛋白的结构支架这一维度可能代表了一种更具突破性的治疗策略，从而有望克服单药耐药甚至双重耐药疾病。

随着临床研究不断深入，针对CLL复杂且日益增长的未满足临床需求，治疗策略正在快速发展，既包括应对复杂耐药机制的新型治疗手段，也包括实现更深层次分子学缓解的治疗模式。在此背景下，2026年EHA大会公布的临床实践指南更新则为快速发展的临床研究提供了重要的实践指导，推动CLL治疗进一步转向以患者获益为核心的全程管理模式。新版指南在综合考虑前线及挽救治疗领域新兴研究证据的基础上，同时兼顾长期安全性、有限疗程治疗的优势以及患者生活质量，以此实现前沿创新的落地转化。

文献来源：Molica S. Navigating the Paradigm Shift in Chronic Lymphocytic Leukemia: Insights From EHA 2026. Eur J Haematol. 2026 Aug 5.