【文献速递】前瞻性OPTI-AML研究揭示Aza-Ven疗程优化新证据，分子特征或将影响Ven治疗持续时间选择

这是一项前瞻性随机II期临床试验，在美国12个学术中心开展。研究纳入年龄≥60岁的ND AML患者，且不受分子分型限制；所有患者均被认为不适合接受强化诱导化疗。值得注意的是，与VIALE-A研究相比，OPTI-AML并未依据预设的合并症标准限制患者入组，因此纳入人群更贴近真实临床实践。

患者按照1∶1比例随机分组，并根据年龄（<75岁 vs. ≥75岁）进行分层，分别接受2个周期的28天维奈克拉联合阿扎胞苷方案（AV28）或14天维奈克拉联合阿扎胞苷方案（AV14）治疗。研究主要终点为经过2个治疗周期后的CR率。

患者分子特征

综合前两个治疗周期来看，AV28组中53.2%的患者完成了方案规定的2个周期28天维奈克拉治疗，而AV14组中71.3%的患者完成了2个周期14天维奈克拉治疗。不过，两组患者第1–2周期的中位治疗持续时间仍分别为28天和14天，与预设治疗方案一致。

第1周期中，两组患者发生治疗中断的主要原因均为感染（AV28组28.0%，AV14组22.2%）。整个研究队列中，21.3%的患者接受了粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗，其中AV28组为16.9%，AV14组为25.6%，主要用于促进延迟的血细胞计数恢复。

2个治疗周期后，AV28组完全缓解（CR）率为49.4%（41/83，95% CI：38.2%–60.6%），AV14组为43.0%（37/86，95% CI：32.4%–54.2%）。采用CMH分层调整后，AV28组与AV14组CR率差异（AV28–AV14）为6.4%，分层调整后的90%CI为（−6.1%–19.0%）。由于该置信区间上限（19.0%）超过预设的非劣效界值10%，因此尽管两组CR率差异未达到统计学显著差异，但研究并不支持在未经筛选的老年AML患者中常规采用14天方案替代28天方案。

Logistic回归分析显示，无论在单个治疗组内还是两组之间，均未发现影响CR获得的显著预后因素。

在复合完全缓解（cCR）率方面，AV28组高于AV14组（80.7% vs. 68.6%），总体缓解率（ORR）分别为84.3%和77.9%。在第1周期达到cCR的患者中，AV28组和AV14组分别有63.6%和72.7%的患者达到微小残留病（MRD）阴性。

临床结局

PFS

OS

根据ELN 2024风险分层进行分析，AV28组中，预后良好、中等和不良风险患者的中位OS分别为NR、13.1个月和6.3个月；AV14组分别为22.8个月、11.9个月和9.1个月。

两组患者早期死亡率均较低且相近。AV28组和AV14组30天死亡率分别为4.8%和3.5%，60天死亡率分别为7.2%和8.1%。在已明确死亡原因的死亡事件中，AV28组31例死亡患者中有22例（71.0%）、AV14组43例死亡患者中有28例（65.1%）归因于基础疾病AML进展。

整个研究队列中共有11例患者接受异基因造血干细胞移植，其中AV28组6例，AV14组5例。

在校正相关协变量的多因素分析模型中，影响OS较差的独立预测因素包括：ECOG体能状态评分（PS）为2分（HR=2.47）、KRAS突变（HR=3.48）以及TP53突变（HR=3.14）。治疗方案分组对OS无显著影响，无论是在单因素分析（AV14 vs. AV28：HR=1.53，95% CI：0.97–2.41）还是多因素分析中（HR=1.33，95% CI：0.83–2.12）。研究者表示，AV28组OS更优一定程度是由于该组TP53突变患者更少。

对于携带NPM1或IDH2突变的患者，AV28组CR率高于AV14组（60.9% vs. 33.3%），复合完全缓解（cCR）率亦更高（87.0% vs. 73.3%）。在达到cCR的患者中，截至第2周期时，两组MRD阴性率均为100%。该分子亚组患者1年OS率在AV28组和AV14组中分别为78%和73%。

对于不携带上述突变（NPM1或IDH2）的患者，两组CR率相当，均为45%。尽管该亚组分析统计效能有限，但这一结果具有重要意义，因为不伴NPM1/IDH2突变的AML患者占大多数（约60%–70%），在该人群中AV14方案可能可行。

携带TP53突变的患者中，AV28组与AV14组的CR率（53.9% vs. 57.9%）及中位OS（6.3个月 vs. 9.1个月）均相似。

完成方案规定的维奈克拉疗程与更高的CR率相关。在AV28组和AV14组中，完成计划剂量维奈克拉治疗的患者CR率分别为56.1%和49.1%。

相比之下，未完成维奈克拉预定疗程的患者，两组CR率均较低，AV28组为38.9%，AV14组为34.8%。

在第1周期接受完整维奈克拉剂量治疗的患者中，AV28组中位OS尚未达到，而AV14组中位OS为14.5个月。

不过，研究者表示这一结果可能部分反映患者自身脆弱性或临床不稳定状态，因为这些因素既可能导致维奈克拉减量或暂停，也可能直接影响治疗结局。

最常见的治疗期间不良事件（TEAE）主要为血液学毒性，包括血小板减少症（61.5%）、中性粒细胞减少症（60.4%）、贫血（56.2%）和白细胞减少症（55.0%）。发热性中性粒细胞减少症（FN）的发生率在两组间相近，AV28组为24.1%，AV14组为29.1%。

两组患者≥3级不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）以及住院事件发生率均未观察到显著差异。提示AML治疗早期可能存在疾病控制与治疗相关细胞减少症之间的平衡问题。

在达到复合完全缓解（cCR）的患者中，第1周期结束后，AV14组中性粒细胞恢复至≥1×10⁹/L的中位时间短于AV28组，分别为35天（95% CI：32–36）和38天（95% CI：35–41），差异具有统计学意义（P=0.02）。相比之下，第2周期结束后，AV28组中性粒细胞恢复的中位时间为36天（95% CI：35–40），AV14组为43天（95% CI：37–50），两组差异无统计学意义（P=0.16）。

血小板恢复时间（恢复至≥100×10⁹/L）在两组间亦无显著差异。

本研究未能证明，在未经筛选的新诊断AML患者中，采用14天维奈克拉方案（AV14）不劣于28天方案（AV28）。

然而，研究结果提示AML患者对维奈克拉治疗存在明显的生物学异质性。延长维奈克拉暴露时间的潜在优势主要集中于特定分子亚型，尤其是NPM1突变和IDH2突变AML患者；而不携带上述突变的患者采用28天或14天方案可能获得相似疗效。

因此，未来需要开展更多前瞻性研究，以明确不同基因亚型AML患者的最佳Aza-Ven给药策略。

随着针对特定分子亚型的大规模随机III期研究不断探索Aza-Ven联合“三联方案”，本研究提示，应谨慎评估缩短维奈克拉疗程对于诱导阶段及后续维持阶段总体疗效的影响。在部分患者中，缩短维奈克拉治疗可能有助于降低血液学毒性及其他治疗相关不良反应。

例如，对于NPM1突变AML患者，尤其是在联合Menin抑制剂的三联治疗背景下，由于AV28方案在该亚组中显示出更高CR率，将维奈克拉疗程缩短至14天可能存在降低疗效的风险。相比之下，在FLT3或RAS突变AML患者中，AV14与AV28方案CR率相近，缩短维奈克拉疗程可能是一种降低药物重叠毒性、促进其他靶向药物安全联合应用的合理策略。

此外，本研究也强调了仅依靠回顾性研究数据和专家经验指导真实世界维奈克拉疗程选择的局限性，进一步证明开展设计合理、具有充分统计效能的前瞻性实用型临床研究对于解决这一关键问题的重要价值。

未来仍需进一步探索第2周期后的维奈克拉剂量调整策略，以及G-CSF促进血象恢复、降低感染风险的作用，从而进一步优化老年AML患者Aza-Ven治疗的疗效与安全性。

参考文献：

Borate UM, et al. OPTI-AML: Prospective Comparison of 28 vs.14 days of Venetoclax Induction with Azacitidine in Older Adults with AML. Blood. 2026 Jul 28:blood.2026034611.