EULAR 2023精彩荟萃 | 系统性红斑狼疮前沿进展（下篇）

关键信息

• 泰它西普（telitacicept，一种TACI-Fc融合蛋白）是一种新型B淋巴细胞刺激因子（BLyS）/增殖诱导配体（APRIL）双抑制剂，于2021年在中国获批治疗活动性系统性红斑狼疮（SLE）

• 本项双盲、随机、安慰剂对照、3期临床试验证实，泰它西普160 mg治疗SLE患者的临床疗效和安全性良好

主要方法

• 研究纳入335例活动性SLE患者：①接受稳定的标准治疗，②抗核抗体（ANA）和/或抗双链DNA抗体阳性，③红斑狼疮雌激素安全性国家评估（SELENA）-SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分≥8分，1：1随机分配至泰它西普组（160 mg，N=167）或安慰剂组（N=168），接受为期52周的皮下注射治疗

• 主要终点为第52周时SLE应答指数4（SRI-4）的应答比例，关键次要终点包括：SELENA-SLEDAI，患者对疾病的总体评估（PGA），C3、C4、IgM、IgG、IgA和CD19⁺ B细胞等免疫学生物标志物；在研究期间对安全性进行评估

主要发现

• 第52周时，泰它西普组达到主要终点的患者比例显著高于安慰剂组（P<0.001）；泰它西普组的SRI-4持续应答至第52周，SELENA-SLEDAI评分和PGA改善比例显著高于安慰剂组（P<0.001），经治疗后C3和C4快速持续增加，IgM、IgG、IgA和CD19⁺ B细胞减少

• 两组间治疗期出现的不良事件（TEAE）和感染的发生率具有可比性，大多数TEAE的严重程度为轻中度；与泰它西普组相比，安慰剂组患者出现严重不良事件（SAE）和严重感染的比例更高

关键信息

• ABBV-599是一种新型elsubrutinib（ELS；一种选择性BTK抑制剂）和乌帕替尼（upadacitinib，UPA；一种JAK抑制剂）结合物，靶向非重叠的SLE相关信号通路

• 本项2期、随机、安慰剂（PBO）对照、平行分组、多中心研究证实，高剂量ABBV-599（ELS 60 mg+UPA 30 mg）和UPA 30 mg单药治疗48周，可显著改善SLE疾病活动性和发作，且具有可接受的安全性

主要方法

• 研究纳入341例患者，随机（1：1：1：1：1）分配至ABBV-599高剂量组（HD组，ELS 60 mg+UPA 30 mg）、ABBV-599低剂量组（LD组，ELS 60 mg+UPA 15 mg）、ELS组（60 mg）、UPA组（30 mg）或安慰剂组（PBO组），接受每日一次（QD）治疗

• 主要终点为第24周时SRI-4应答和类固醇剂量≤10 mg QD的比例，同时报告了治疗48周的额外疗效和安全性终点，预先设定的双侧α水平为0.1

主要发现

• 在50%的患者治疗至第24周时，按计划进行期中分析，LD组和ELS组因缺乏疗效终止试验（无安全性问题），205例患者继续接受治疗，其中HD组和UPA组达到主要终点：n=33（48.5%；95%CI，36.7-60.4；与安慰剂比P<0.05）和n=27（43.5%；95%CI，31.2-55.9）

• 治疗至48周时，HD组和UPA组均达到关键次要终点，两组SLE总体发作时间和至第一次发作的时间显著缩短，两种治疗方法均显著降低抗双链DNA抗体水平

• HD组药物相关TEAE发生率为42.6%，UPA组为32.3%，PBO组为33.3%，无恶性肿瘤或静脉血栓栓塞（VTE）事件，发生3例非致死性心血管（CV）事件，经研究者评估均与研究药物无关

• 除已知UPA/ELS的安全性数据外，未观察到新的安全性信号

关键信息

• 尽管有证据证实SLE新药的有效性，但大多药物在随机、安慰剂对照试验中未达到终点，原因可能是：①纳入非活动性SLE患者，②寻求解决各种表现而不准确或主观的结局指标，③包括过量糖皮质激素剂量的对照组

本项双盲、随机、安慰剂对照、可行性试验——ROOTS证实了研究设计的可行性，并验证了利妥昔单抗（rituximab，RTX）治疗累及肌肉骨骼的SLE（MSK SLE）的疗效和结局指标

主要方法

• 研究纳入35例^*成年SLE患者，随机分配至利妥昔单抗（1000 mg，第1天、第15天）或安慰剂组，并在盲法输注前给予100 mg甲基强的松龙

^* 其中6例不符合条件，2例在基线前退出，最终27例患者入组

• 结局指标包括每月评估的英国狼疮评定组指数2004（BILAG-2004）、SLE疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）、狼疮关节炎和肌肉骨骼疾病活动度评分（LAMDA）、压痛和肿胀关节计数、PGA、患者MSK疼痛和全面视觉模拟评分法（VAS）、患者自我报告结局、狼疮综合评价指数（BICLA）和SRI-4，在第0、16周对双手及双腕进行超声成像（US）检查

• 主要终点为总体可行性，关键疗效时间点为16周，16周后安慰剂组的活动性SLE患者有资格接受RTX补救治疗，并重复随访时间点，使用基线调整的回归模型，验证第16周US和LAMDA对BILAG-MSK改善的有效性

主要发现

• 最终27例患者中的12例被随机分配至安慰剂组，其中9例接受补救治疗，所有患者均完成≥16周的随访，其中25例完成所有随访

• 第16周时，BILAG-MSK应答与LAMDA改善显著相关（OR：0.48，95%CI：0.18-0.84），US关节灰度（OR：0.56，95%CI：0.28-0.85）和US肌腱能量多普勒超声（PD）（OR：0.33，95%CI：0.04-1.01），第16周时两组的疗效变量无实质性差异

• 安慰剂组的BILAG-2004和患者MSK VAS的改善优于治疗组，并在16周后趋于一致

• 汇总所有RTX治疗周期发现：在第16周，PGA、医生MSK VAS、关节灰度和关节PD评分，以及LAMDA评分均有改善，但Global BILAG、SLEDAI-2K、压痛和肿胀关节计数/狼疮生活质量量表（LupusQoL）/患者VAS评分均无改善

临床意义

• 虽然无法评估疗效，但探索性分析表明，在输注后的早期时间点，与接受甲基强的松龙+RTX的患者相比，接受甲基强的松龙+安慰剂的患者获得意料之外的更大改善，并在第16周后趋于一致

• 对于一项确证性试验而言，早期疗效评估需重新测定，需要更长时间的观察而非再治疗以评估RTX对该人群的疗效

往期推文：

第1期：EULAR 2023精彩荟萃 | 类风湿关节炎前沿进展（上篇）

第2期：EULAR 2023精彩荟萃 | 类风湿关节炎前沿进展（下篇）

第3期：EULAR 2023精彩荟萃 | 系统性红斑狼疮前沿进展（上篇） 

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肖像经Prof. Joan T. Merrill许可后使用。在未获得正式授权前，所有转载及使用文中内容均为侵权。

原文来自：

1. Wang L, Li J, Xu D, et al. OP0137 Efficacy and Safety of Telitacicept, a Novel BLyS/APRIL Dual Inhibitor, in Patients with Systemic Lupus Erythematosus: A Phase 3, Randomized, Placebo-Controlled 52-Week Study. Ann Rheum Dis. 2023;82（Suppl 1）:90. doi: 10.1136/annrheumdis-2023-eular.1727, 作者未参与本精要的编写。

2. Merrill JT, Tanaka Y, D’cruz D, et al. OP0139 Efficacy and Safety of ABBV-599 High Dose (Elsubrutinib 60 mg and Upadacitinib 30 mg) and Upadacitinib Monotherapy for the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus: A Phase 2, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Ann Rheum Dis. 2023;82（Suppl 1）:91. doi:10.1136/annrheumdis-2023-eular.2402, 作者未参与本精要的编写。

3. Mahmoud K, Wilson M, Yusof MY, et al. LB0005 Rituximab Objective Outcome Measures Trial in SLE (ROOTS): A Double Blind Randomised Placebo-Controlled Feasibility Trial. Ann Rheum Dis. 2023;82（Suppl 1）:202, 作者未参与本精要的编写。 

#RA：Rheumatoid Arthritis，类风湿关节炎

#EULAR：European Alliance of Associations for Rheumatology，欧洲抗风湿病联盟

#Telitacicept：泰它西普

#ABBV-599：一种新型elsubrutinib和乌帕替尼结合物

#Rituximab：利妥昔单抗