【文献速递】Belantamab mafodotin、来那度胺和地塞米松用于中等-fit 和frail的新诊断骨髓瘤患者

这是一项开放标签的1/2期研究，评估BelaRd方案在不适合移植的NDMM患者中的安全性和疗效。第1部分（剂量探索）将患者按1:1:1随机分配至belamaf 2.5、1.9或1.4 mg/kg（每8周一次）组，确定RP2D为1.9 mg/kg。第2部分（剂量扩展）所有患者接受RP2D治疗，并随机（1:1）分入两组评估不同的眼部不良事件剂量调整指南。

纳入标准：成人NDMM、有可测量病灶、IMWG虚弱指数评分1或2分、ECOG 0-2分。中等-fit 和 frail患者需个体化管理。

Belamaf每8周静脉给药一次；来那度胺25mg口服（d1-21，28天/周期）；地塞米松40mg每周一次（≥75岁减至20mg）。根据眼部不良反应（AE）调整belamaf给药间隔，根据血液学/非血液学毒性调整来那度胺和地塞米松剂量。

第1部分主要终点：安全性和耐受性；第2部分主要终点：总缓解率（ORR）。次要终点包括至至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、完全缓解（CR）率、微小残留病灶（MRD）阴性率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、眼部AE(OAEs）等。

2021年2月22日至12月10日，研究第1部分共纳入36例不适合移植的NDMM患者，并平均随机分配至3个剂量队列（表1，图1）。所有队列的ORR均为100%。中位随访时间为39.3个月（范围 3.2-47.5 个月）。数据截止时，25例（69.4%）患者仍在治疗中，11例（30.6%）已停药。在完成剂量限制性毒性观察期后，研究安全性审查委员会确定belamaf的2 期推荐剂量（RP2D）为1.9 mg/kg每8周一次，可根据毒性延长至每12周一次。与2.5 mg/kg剂量相比，该剂量在深度缓解与OAEs之间达到了最佳平衡。

表1

图1

第1部分的安全性特征显示，最常见的治疗期间不良事件为乏力、皮疹、腹泻及感染。值得注意的是，第1部分中有8例患者（22.2%）死亡，其中4例死于COVID-19，2例死于肺炎，1例死于颅内出血，1例死于猝死。在死于感染的6例患者中，仅有1例被归类为frail。总体而言，有9例患者报告了严重感染（≥3级）。36例患者中27例（75.0%）出现低丙种球蛋白血症（定义为 IgG＜400 mg/dL）。

OAEs是最常观察到的毒性，36例患者中有35例（97.2%）出现眼部症状（表3）。根据不良事件通用术语标准分级，在2.5 mg/kg队列中：1级眼部症状 8.3%（1/12），2级 8.3%（1/12），3级 66.7%（8/12），4级 8.3%（1/12）；在1.9 mg/kg队列中：2级眼部症状 41.7%（5/12），3级 58.3%（7/12）；在1.4 mg/kg队列中：1级眼部症状 8.3%（1/12），2级 58.3%（7/12），3级 33.3%（4/12）。最佳矫正视力（BCVA）变化分析显示：2.5 mg/kg 队列共 413 次眼部评估中，60 次（14.5%）出现具有临床意义的视力下降，定义为较好眼 BCVA 低于 20/50 且视力下降至少 3 行；1.9 mg/kg 队列 434 次评估中 40 次（9.2%）出现此类下降；1.4 mg/kg 队列 327 次评估中 22 次（6.7%）出现此类下降。

所有队列中这些BCVA下降的中位缓解时间为1.2个月（范围：0.5-5.8）。根据眼表疾病指数（OSDI）评估，仅少数评估显示眼部症状 “几乎或一直存在”：2.5 mg/kg 队列 1.8%（7/399），1.9 mg/kg 队列 1.9%（8/421），1.4 mg/kg 队列 2.5%（8/321）。

• 患者入组情况与基线特征

在BelaRd研究的第2部分中，从2022年8月31日至2023年8月29日共入组30例患者，其中A组（n=15）15例，B组（n=15）15例（表1；图1）。第2部分总体中位随访时间为22.8个月，其中A组中位随访24.7个月（范围：3.9-29.6），B组中位随访21.5个月（范围：7.7-29.6）。数据截止时，22例患者（73.3%）仍在治疗中，8例患者（26.7%）已停药。在A组中，13例患者（86.7%）仍在接受治疗，2例患者（13.3%）已停药；而在B组中，9例患者（60.0%）仍在接受治疗，6例患者（40.0%）已停药。

关于人口学数据，第2部分的中位年龄为76.0岁（范围：65-89），其中20例患者（66.7%）为男性，10例（33.3%）为女性（表1）。根据IMWG虚弱评分，大多数患者被归类为中等-fit（n=29，96.7%的患者评分为1分），国际分期系统分类分布如下：I期14例（46.7%）、II期9例（30.0%）、III期7例（23.3%）。基线眼科评估显示，大多数患者在至少一只眼中的BCVA为20/20至20/40（n=18，60.0%），而3例患者（10.0%）的BCVA为20/50，7例患者（23.3%）的BCVA为20/70，1例患者（3.3%）的BCVA为20/200。5例患者（16.7%）基线存在轻度浅层点状角膜病变；其余基线 BCVA 下降的患者，均有既往眼部相关病史。

• 治疗暴露与剂量特征

第2部分患者接受RP2D 1.9 mg/kg、每8周一次的治疗。每例患者接受belamaf的中位次数为8次（范围：2.0-16.0），中位累积剂量为1125.8 mg（范围：250.8-2736.0）。以每4周周期mg/kg计算的中位剂量强度为0.6 mg/kg（范围：0.5-1.0），中位相对剂量强度为49.7%（范围：34.1%-73.5%）。关于剂量调整，A组中151次计划给药中有40次（26.5%）被暂停，全部因OAEs；B组中136次计划给药中有23次（16.9%）因VRA结果被暂停。基于VRA评估的给药未因眼科医生评估存在≥3级OAEs而被否决。在1.9 mg/kg队列中（n=42；第1部分12例，第2部分30例），至再输注时间在患者间差异显著（每8-19周），42例患者中有32例变异系数>20%。12个月后至再输注时间的变异性在数值上较低，28例患者中有21例变异系数<20%。

• 疗效终点

两组的ORR均为96.7%（29/30）。1例患者在数据分析时达到微小缓解。总体而言，两组中有13例（43.3%）达到严格意义的完全缓解（sCR），3例（10.0%）达到CR，10例（33.3%）达到非常好的部分缓解（VGPR），1例（3.3%）达到部分缓解（PR）。两组间无显著差异（图2）。15例（50.0%）患者达到MRD阴性。值得注意的是，在BelaRd研究的两个部分中，66例患者中有33例（50.0%）达到MRD阴性，其中14例（42.4%）在本次分析时MRD阴性状态持续至少12个月。至首次缓解的中位时间为1.1个月，至最佳缓解的中位时间为10个月。中位PFS和OS尚未达到。A组的18个月PFS率为86.7%，B组为71.4%。

图2

表2

图3

总体而言，在研究两个部分接受1.9 mg/kg belamaf治疗的42例患者中，18个月PFS率和至进展时间率分别为82.9%（95% CI，67.5-91.5）和97.2%（95% CI，81.9-99.6）。在belamaf剂量强度低于中位数（0.605 mg/kg每4周）的患者中，76.2%（16/21）达到CR；而在剂量强度高于中位数的患者中，28.6%（6/21）达到CR。共发生2例疾病进展事件，均发生在belamaf剂量高于中位数的患者中。中位随访28.8个月时，剂量强度低于中位数和高于中位数的患者的24个月PFS率分别为89.3%（95% CI，63.2-97.2）和64.6%（95% CI，39.7-81.34）。

• 安全性和OAEs

第2部分的安全性与第1部分观察到的结果一致。数据截止时，24例（80.0%）患者存活，6例（20.0%）死亡。A组中15例患者有13例（86.7%）存活，2例（13.3%）死亡；B组中15例患者有11例（73.3%）存活，4例（26.7%）死亡。所有6例死亡均归因于AE（心力衰竭1例、心源性猝死2例、窒息意外1例、细菌性肺炎1例、病毒性肺炎1例）。死于感染的2例患者均从虚弱角度被归类为中等-fit。无因疾病进展死亡的报告。

在第2部分中，24例（80.0%）患者观察到低丙种球蛋白血症，其中10例（33.3%）出现严重低丙种球蛋白血症。低丙种球蛋白血症患者中有19例（79.2%）接受了皮下或静脉注射免疫球蛋白。19例（63.3%）患者报告感染为治疗中出现的不良事件；其中，COVID-19报告于11例（36.7%），下呼吸道感染报告于3例（10.0%）。重要的是，仅4例（13.3%）患者报告了≥3级的严重感染。

在第2部分中，100%的患者报告了OAEs（表3）。然而，没有患者因OAEs而中断治疗。在A组中，眼部症状分级如下：8例（53.3%）为2级，6例（40.0%）为3级，1例（6.7%）为4级。在280次评估中，有26次（9.3%）显示出具有临床意义的BCVA下降，即较好眼BCVA低于20/50且至少下降3行。在B组中，眼部症状记录如下：1例（6.7%）为1级，11例（73.3%）为2级，2例（13.3%）为3级，1例（6.7%）为4级。在212次评估中，有12次（5.7%）观察到具有临床意义的BCVA下降。两组≥2级角膜炎和BCVA眼部事件的中位缓解时间为1.8个月，A组为1.9个月，B组为1.2个月。在第2部分中，OAEs不良事件较轻的患者，其眼部症状大多仅短暂出现或几乎不出现。具体而言：在报告的513次“极少/无”（＜50% 时间出现症状）评估中，仅12次（2.3%）显示3/4级BCVA下降或角膜炎。相反，在报告的38次“大部分时间”评估中，有10次（26.3%）显示3/4级BCVA下降或角膜炎。同样，在未被VRA评为 “大部分时间”（＞50% 时间）出现症状的情况下，出现≥3 级 OAE 的比例为：A 组：300 次眼科评估中 10 次（3.3%）；B 组：251 次眼科评估中 2 次（0.8%）。两组中因视力问题停止驾驶和阅读的报告分别在558次月度评估中各有1次和2次。

表3