【文献速递】III期随机研究不支持将达沙替尼用于CBF-AML患者的治疗

携带t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1易位的AML以及携带inv(16)(p13.1q22)/t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11易位的AML，通常被统称为CBF-AML，是当前AML分类体系中的两类独特的亚型。从分子层面来看，这两类白血病具有高度异质性，可伴随多种继发性染色体异常及基因突变。根据2022年欧洲白血病网（ELN）遗传学风险分层标准，无论是否存在继发遗传学改变，CBF-AML均被归入预后良好风险组。

约三分之一的CBF-AML患者可检测到KIT基因突变在CBF-AML中，KIT突变主要集中于外显子17（编码激酶结构域的激活环A-loop）以及外显子8（编码受体胞外区中高度保守区域）。尤其是在携带t(8;21)的AML中，KIT突变（特别是外显子17突变）与较差预后密切相关。除KIT突变外，CBF-AML还表现为相较其他AML亚型显著升高的KIT表达水平。综合上述发现，为在不仅限于KIT突变患者、而是所有CBF-AML患者中评估KIT抑制剂的应用提供了理论依据。

体外研究进一步支持了这一思路，显示酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可抑制表达野生型（wt）KIT或多种KIT突变形式的细胞生长。达沙替尼是一种ATP竞争性双靶点SRC/ABL抑制剂。Schittenhelm等人的研究表明，达沙替尼可有效抑制野生型KIT，其半数最大抑制浓度（IC50）为5–10 nmol/L，可抑制其自磷酸化及细胞增殖。同时，该药对KIT激酶结构域近膜区突变同样具有强效抑制作用（IC50为1–10 nmol/L）。值得注意的是，达沙替尼对KIT激活环（A-loop）突变亦具有抑制活性，其对KIT D816突变自磷酸化的IC50约为10–100 nmol/L；不同A-loop突变对药物敏感性存在差异，例如KIT D816Y对达沙替尼的敏感性约为D816V的10倍。

在动物模型中进一步验证了靶向KIT的治疗策略。一项研究将同时表达RUNX1::RUNX1T1融合基因及A-loop KIT N822K突变的白血病细胞注入亚致死剂量照射小鼠，并分别给予阿糖胞苷和/或达沙替尼治疗。结果显示，阿糖胞苷联合达沙替尼可显著延长动物生存期，相较于单药治疗具有明显优势。此外，达沙替尼除抑制KIT外，还被证明可增强白血病细胞对细胞毒性药物的敏感性。

此前已有两项研究在CBF-AML中探索了在强化诱导及巩固化疗基础上联合达沙替尼，并随后给予12个月维持治疗的策略。两项研究均报告3年或4年总体生存率约为75%，且整体安全性良好，未观察到意外毒性。

基于上述研究背景，我们在此报告一项III期随机开放标签试验（AMLSG 21-13）的结果，该试验研究了在 CBF-AML 患者中，在强化诱导和巩固化疗后，加入达沙替尼，随后进行 12 个月的维持治疗。

2014年8月--2021年2月期间，共入组204例患者。ITT人群共纳入202例患者（排除2例未获得有效知情同意的患者），其中102例随机分配至标准治疗组，100例分配至达沙替尼组。

患者中位年龄为48.9岁；其中108例为inv(16)/t(16;16)，94例为t(8;21)。在202例患者中，共有58例（28.7%）检测到KIT突变，其中外显子8突变22例（10.9%），外显子17突变40例（19.8%），同时存在外显子8和17突变4例（2.0%）。

基线特征

采用反向Kaplan–Meier法计算的中位随访时间为63.4个月（95% CI，56.8–68.1）。共观察到114例事件，其中标准治疗组60例，达沙替尼组54例。

标准组 vs 达沙替尼组诱导治疗后未达到完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）分别为4例 vs 9例；血液学复发13例 vs 13例；分子学复发18例 vs 18例；以及任何原因导致的死亡6例 vs 5例。

诱导治疗缓解率、异基因造血干细胞移植率和疗效结局

EFS KM曲线

在亚组分析中，按KIT突变状态（KIT突变：P=0.77；KIT野生型：P=0.99）、CBF-AML类型（inv(16)：P=0.94；t(8;21)：P=0.46）、年龄（18–60岁：P=0.61；>60岁：P=0.98）及性别（男性：P=0.83；女性：P=0.48）分层后，同样未观察到EFS的显著差异。

EFS的多因素分析结果亦支持上述结论。较高的白细胞计数（WBC）（HR=2.02）和KIT突变（HR=1.94）为明确的不良预后因素；此外，t(8;21)阳性AML（HR=1.45）及MRD持续阳性（HR=1.58）亦呈现不良预后趋势。

预先设定的主要终点事件EFS亚组分析

• OS

总体而言，共有49例（24%）患者死亡，其中标准治疗组26例（25%），达沙替尼组23例（23%）。两组间OS差异无统计学意义（HR=0.93；95% CI，0.53–1.63；分层log-rank检验P=0.79）。标准组4年OS率为76%，达沙替尼组为78%。

OS KM曲线

在亚组分析中，按KIT突变状态（KIT突变：P=0.39；KIT野生型：P=0.77）、CBF-AML类型（inv(16)：P=0.66；t(8;21)：P=0.93）、年龄（18–60岁：P=0.60；>60岁：P=0.75）及性别（男性：P=0.74；女性：P=0.18）分层后，OS同样未见显著差。

多因素分析显示，仅KIT突变的存在与较差预后呈趋势相关（HR=1.75）。

• RFS

总体而言，在189例可评估患者中，有101例（53%）发生RFS事件，其中标准治疗组事件发生率略高（56/98，57%），达沙替尼组为45/91（49%）。两组差异无统计学意义（HR=0.82；95% CI，0.55–1.21；分层log-rank检验P=0.31）。标准治疗组4年RFS率为42%，达沙替尼组为49%。

RFS KM曲线

亚组分析同样未显示RFS存在显著差异，包括按KIT突变状态（KIT突变：P=0.59；KIT野生型：P=0.64）、CBF-AML类型（inv(16)：P=0.83；t(8;21)：P=0.21）、年龄（18–60岁：P=0.24；>60岁：P=0.91）及性别（男性：P=0.40；女性：P=0.90）。

多因素分析显示，RFS的不良预后因素包括较高白细胞计数（WBC，log10增加：HR=2.21）、KIT突变（HR=2.15）以及t(8;21)型AML（HR=1.57）。此外，MRD持续阳性呈不良预后趋势（HR=1.58）。

• CIR与复发相关死亡（CID）

总体上，共90例患者发生疾病复发，11例患者在CR/CRi状态下死亡。两组间CIR与CID均无显著差异（CIR的Gray检验P=0.37；CID P=0.96）。

• 交互作用分析

为评估达沙替尼对不同CBF-AML类型患者生存结局（EFS、OS、RFS）的影响差异，进行了交互作用检验。结果显示，在所有生存终点中，治疗疗效与CBF-AML类型之间均未观察到统计学显著交互作用（达沙替尼×t(8;21)：EFS P=0.345；OS P=0.391；RFS P=0.261）。

• 维持治疗分析

为评估维持治疗的影响，在第4个巩固疗程结束时进行了landmark分析，共纳入130例血液学缓解患者。结果显示，两组在RFS及OS方面均无显著差异（分层log-rank检验：RFS P=1.0；OS P=0.6）。

• 可测量微小残留病灶（MRD）

在诱导及巩固治疗后，两组间CBFB::MYH11与RUNX1::RUNX1T1融合转录本水平的变化动力学无统计学差异，无论是在inv(16)还是t(8;21)病例中均一致。同样，在完成2个疗程化疗后及治疗结束时，两组的分子学缓解率也相当

• 达沙替尼暴露情况

共有4例患者未接受任何达沙替尼治疗。总体而言，患者对达沙替尼的暴露程度良好。在诱导治疗第1周期中，研究药物中位用药天数为14天（第8–21天），中位累积剂量为1400 mg；在所有巩固治疗周期中，中位用药天数为25天（第5–28天），中位累积剂量为2500 mg；在维持治疗阶段，中位用药时间为256天，中位累积剂量为23,000 mg。

剂量下调主要由于毒性反应发生，最常见于诱导治疗第1周期（40%）及维持治疗阶段（37%），但多为一过性调整。

共有31例（16%）患者因不良事件（AEs）提前退出研究，其中达沙替尼组27例，标准治疗组4例。

• AEs

最常见的不良事件发生在以下MedDRA系统器官分类（System Organ Class）中：血液及淋巴系统疾病（96%）、检查异常（96%）、胃肠系统疾病（92%）、感染及侵染（89%）以及全身性疾病及给药部位反应（87%）。

达沙替尼组中，≥3级结肠炎（8% vs 1%，P=0.02）、急性肾损伤（4% vs 0%，P=0.04）及房颤（4% vs 0%，P=0.04）发生率更高。相比之下，标准治疗组≥3级白细胞减少更为突出（91% vs 79%，P=0.02）。

发生率≥10%或在两组之间存在统计学差异的≥3级AE

• 严重不良事件（SAEs）

达沙替尼组SAEs发生比例高于标准治疗组（64% vs 36%）。在达沙替尼组中，41%的SAEs被评估为与达沙替尼相关。

最常见的SAEs包括肺炎（pneumonia/pneumonitis）、败血症、发热性中性粒细胞减少以及发热。上述事件在两组均有发生，但在达沙替尼组中发生率更高。各时间点分析均提示，与标准组相比，达沙替尼组SAEs累积发生率显著更高（P<0.001）。

共10例患者发生致死性SAEs，两组各5例。其中7例死于感染相关事件（败血症3例、肺炎2例、急性呼吸窘迫综合征1例、新型冠状病毒感染1例），3例死于多器官功能衰竭或原因不明死亡。

• 维持治疗期间安全性

共有57例患者进入达沙替尼维持治疗阶段。维持治疗期间最常见的血液学不良事件为贫血（63%）和血小板减少（46%），最常见的非血液学不良事件为腹泻（32%）和乏力（28%）。

在因不良事件退出维持治疗的8例患者中，2例出现胸腔积液，1例肺水肿，1例肺炎。

• 血液学恢复情况

加入达沙替尼治疗并未对血液学恢复率产生不利影响。在巩固治疗第2和第3疗程中，达沙替尼组中性粒细胞恢复甚至呈现略快趋势。