【文献速递】ADC药物Pivekimab Sunirine在母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤中的应用

综合考虑先前发表的剂量递增阶段数据，选择A方案的两个剂量用于剂量扩展阶段：每21天周期第1天给药一次的0.045 mg/kg（队列2）和0.090 mg/kg（队列5），以进一步优化RP2D选择。在I期（递增部分）治疗了4例复发/难治性BPDCN患者（非新发）。

总体初治组（队列6）包括33例患者（PAP中20例新发患者，加上在方案修订前入组以定义新发人群的2例患者，以及11例伴有PCHM的患者；图1）。中位年龄为73岁（范围：48-84岁），重要的是，91%的患者年龄≥65岁。大多数（82%）为男性。基线时，94%的患者有皮肤受累，49%有骨髓受累（表1）。

表1

在R/R BPDCN患者（队列1；n=51）中，中位年龄为69岁（范围：19-85岁），其中59%年龄≥65岁，82%为男性。该组中，57%接受过一线治疗，42%接受过两线或以上治疗。在这一接受过多线治疗的组中，49%既往接受过强化化疗，57%既往接受过tagraxofusp治疗，31%既往接受过造血干细胞移植(SCT）。基线时，67%有皮肤受累，47%有骨髓受累。无患者在基线时有中枢神经系统疾病（表1）。

在20例初治新发患者的主要分析人群中，CR+CRc率为75%（95% CI，51~91；n=15），总缓解率(ORR）为80%（95% CI，56~94；n=16），CR率为65%（95% CI，41~85；n=13）（表2）。CR+CRc的中位持续时间为10.6（95% CI，3.8~未达到）个月，中位至缓解时间为1.4（IQR，1~3）个月。中位随访21.5（范围，4.2~25.4）个月时，中位OS为16.6（95% CI，7.2~未达到）个月（图2）。在达到CR+CRc的患者中，53%（8/15）接受了SCT。

表2

图2

在所有33例初治患者中，CR+CRc率为70%（95% CI，51~84；n=23），ORR为85%（95% CI，68~95；n=28；表2）。CR率为55%（95% CI，36~72；n=18）。CR+CRc的中位持续时间为9.8（95% CI，4.6~未达到）个月，至该缓解的中位时间为1.5（IQR，1~3）个月。中位随访时间为21.5（范围，18.4~24.8）个月，中位OS为16.6（11.4~未达到）个月（图2）。伴有PCHM的患者与总体初治组之间的中位OS无显著差异。在达到CR+CRc的23例患者中，12例（52%）接受了SCT。

在51例R/R BPDCN患者中，CR+CRc率为14%（95% CI，6~26；n=7），ORR为35%（95% CI，22~50；n=18；表2）。CR率为14%（95% CI，6~26；n=7）。CR+CRc的中位持续时间为9.2（95% CI，2.4~未达到）个月，至缓解的中位时间为1.4（IQR，1-2）个月。中位随访时间为24.1（范围，13.8~26.7）个月，中位OS为5.8（95% CI，3.9~8.4）个月（图2）。在达到CR+CRc的7例患者中，2例（29%）后续接受SCT（表2）。

来自前瞻性初步队列（PAP）的 20 例初治BPDCN 患者，以及 51 例R/R 患者的结果，均分别推翻了 10% 和 5% 的原假设，两组均达到各自队列主要研究终点。

此外，在初治组中，除SCT后状态外，预先设定亚组的CR+CRc率总体相似，其中SCT后患者观察到更高的缓解率。

急性髓系白血病（AML)患者的安全性数据此前已有报告。对于BPDCN PAP组（n=20），PVEK暴露的中位（范围）持续时间为15.4（6.3~86.0）周，患者接受的中位（范围）周期数为5（2~23）个周期。在总体初治组（n=33）中，暴露的中位（范围）持续时间为16.4（6.3~86.0）周，患者接受的中位（范围）周期数为5（2~23）个周期。R/R BPDCN组（n=51）的暴露中位（范围）持续时间为9.0（1.0~128.9）周，接受的中位（范围）周期数为3（1~34）个周期。

对所有84例治疗患者进行了安全性评估。导致PVEK剂量延迟、剂量减少和停药的不良事件(AE)发生率分别为25%、5%和13%（表3）。≥20%患者中最常见的AE为外周水肿、疲劳、输注相关反应、恶心和低钾血症（表3）。79% 的患者出现≥3级AE，其中发生率≥5%的包括：中性粒细胞减少（16%）、血小板减少/血小板计数降低（24%）、白细胞减少/白细胞计数降低（14%）、外周水肿（12%）、贫血（8%）、肺炎（7%），以及发热性中性粒细胞减少和淋巴细胞计数降低（各 6%）。

表3

在外周水肿患者中，大多数事件（59%）首次发生在第3周期，中位（范围）至发生时间为55.0（0~217）天。这些事件可控：70%的患者接受了利尿剂治疗，56%的病例得到缓解，仅1%的患者停药。大多数输注相关反应事件的严重程度为轻至中度（最高3级占4%），持续时间短（中位[范围]缓解时间为1[1~22]天），可通过预防性使用皮质类固醇进行预防，并通过支持性护理进行管理，且未导致治疗中断。治疗期间，有2例患者报告了肝小静脉闭塞病(VOD)    ，均缓解但导致停药。在接受治疗后SCT的19例患者中，有5例报告了VOD，其中4例曾接受PVEK治疗R/R BPDCN。所有患者均存在一个或多个其他VOD危险因素，包括复发/难治性疾病、既往SCT、合并及既存的肝脏相关疾病，以及以白消安为基础的预处理方案（联合或不联合西罗莫司暴露）。重要的是，未报告毛细血管渗漏综合征（CLS）事件。从末次PVEK给药至SCT的中位（IQR）时间，初治患者为46（35-56）天，R/R 患者为52（29-63）天。