【文献速递】维布妥昔单抗联合纳武利尤单抗和化疗治疗非大包块型早期经典霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤（HL）是一种以恶性Reed-Sternberg细胞为病理特征的淋巴系统恶性肿瘤，2022年全球HL新发病例逾8万例。其中约95%为经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），恶性细胞高度表达CD30抗原及程序性死亡配体1（PD-L1）。早期cHL（Ann Arbor Ⅰ/Ⅱ期）整体预后良好，长期生存率较高，但传统标准治疗方案，如ABVD方案（多柔比星、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪）联合或不联合受累野放疗仍存在不可忽视的近远期毒性问题。

博来霉素相关肺毒性、长春碱导致的外周神经病变，以及放疗引发的心血管损伤和继发性肿瘤风险，促使研究者积极探索毒性更低、疗效相当的新型治疗策略。近年来，靶向CD30的抗体偶联药物维布妥昔单抗（BV）和PD-1抑制剂纳武利尤单抗的出现，为重塑早期cHL治疗格局提供了新的可能。

基于此，研究者设计了AN+AD方案（BV+纳武利尤单抗+多柔比星+达卡巴嗪），在省略博来霉素、长春碱及放疗的前提下，评估其在非大包块早期cHL中的疗效与安全性。

本研究为SGN35-027研究的C部分，是一项多中心、单臂2期临床试验（NCT03646123）。入组标准为初治、经组织病理学确诊的Ann Arbor Ⅰ期或Ⅱ期cHL患者，纵隔肿块最大径＜10 cm（非大包块），PET/CT证实病灶FDG摄取阳性，ECOG体能状态0～2分。根据德国霍奇金研究组（GHSG）风险标准，患者进一步分为预后良好组和预后不良组。

治疗方案为4周期AN+AD静脉给药，每28天为一个周期，于第1天和第15天给药：BV 1.2 mg/kg（体重上限100 kg）、纳武利尤单抗240 mg、多柔比星25 mg/m²、达卡巴嗪375 mg/m²。给药顺序为先给化疗药物，再依次给予BV和纳武利尤单抗，两者间隔至少30分钟。研究方案不强制要求预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

主要研究终点为治疗结束时（EOT）的完全缓解（CR）率，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性评估。

共入组156例患者；154例接受了≥1剂研究药物治疗。截至2024年10月4日数据截止时，所有患者均已结束研究治疗；147例（94%）完成了治疗，4例（3%）因不良事件停药，2例（1%）因患者决定停药，1例（1%）因研究者决定停药。中位年龄为31岁（范围：18~77岁），其中16%年龄≥60岁，55%为女性，84%为白人，89%为II期疾病，11%有结外病变，23%在诊断时存在B症状，根据GHSG风险标准，63%在诊断时属于预后不良疾病（表1）。BV的中位相对剂量强度为97.4%（范围：65%-104%）。

表1

在主要疗效终点方面，EOT时ORR为96%（95% CI，91.7~98.6；n=148/154），CR率为92%（95% CI，86.0~95.4；n=141/154；表2）。在预后良好和预后不良亚组中，CR率分别为95%（95% CI，85.1~98.9；n=53/56）和91%（95% CI，83.1~95.7；n=88/97）。

表2

图1

在中期PET-2评估时，ORR为100%（95% CI，97.6~100；n=154/154），CR率为88%（95% CI，82.2~92.9；n=136/154；表2）；136例患者为PET阴性（DS 1-3），17例为PET阳性（DS 4或5）。在治疗结束时，中期PET-2阴性患者中，124例（91%）为PET阴性，9例（7%）为PET阳性；中期PET-2阳性患者中，7例（41%）为PET阴性，10例（59%）为PET阳性。中期DS为1或2的患者（n=89）估计2年PFS率为97%，DS为3的患者（n=47）为98%，DS为4的患者（n=13）为92%，DS为5的患者（n=4）为100%。

大多数患者（98%）接受了4个周期治疗（表3）。5例患者（3%）根据治疗研究者判断接受了cHL的后续癌症治疗；2例接受巩固性放疗（均在CR状态下），2例接受复发疾病系统治疗，1例接受疾病进展系统治疗。接受巩固性放疗的患者在巩固时处于CR状态。67例患者（44%）在治疗期间接受了G-CSF。

表3

153例（99%）患者发生了任意级别的治疗期间不良事件（TEAE），67例（44%）患者发生了≥3级TEAE。未报告发热性中性粒细胞减少。任何级别和≥3级治疗相关不良事件分别发生在149例（97%）和52例（34%）患者中（表4）。

表4

最常见的任意级别治疗相关不良事件（TRAE）为恶心（65%）、外周感觉神经病变（47%）、疲劳（44%）、便秘（29%）和脱发（22%）；最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞减少（9%）、ALT升高（6%）和AST升高（5%）。

外周感觉神经病变发生87例（56%），末次随访时52例（60%）事件仍在持续（表5）。数据截止时，记录在案的106例外周神经病变事件中，50例（47%）已缓解，5例（5%）改善，51例（48%）未缓解或改善。严重TEAE发生29例（19%）。

表5

TEAE导致所有研究药物停药15例（10%），最常见原因为ALT升高（3%）和肺炎（1%）。任何级别治疗中出现免疫介导不良事件（IMAEs）发生34例（22%），最常见为甲状腺功能减退（6%）、甲状腺功能亢进（5%）和斑丘疹（4%）（表6）。≥3级IMAE发生12例（8%）。在≥60岁患者中，肺炎发生2例。

表6

SGN35-027研究C部分的结果表明，AN+AD方案用于非大包块早期经典型霍奇金淋巴瘤，可实现92%的CR率和97%的2年PFS率，同时成功省略博来霉素、长春碱及放疗，显著降低了外周神经毒性，消除了发热性中性粒细胞减少风险。这一兼具高效与低毒的治疗方案，有望成为早期cHL治疗的新选择，并为后续大规模随机研究奠定坚实基础。

参考文献：

Blood. 2026 Apr 9;147(15):1713-1722. doi: 10.1182/blood.2025030190

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肖像经 Jeremy S. Abramson  许可后使用。作者未参与本文编写。