AACR 2026｜血液肿瘤前沿进展盘点：从机制突破到治疗新策略

AML在儿童和成人中的生存结局仍然较差。尽管BCL-2抑制剂维奈克拉已革新成人AML的治疗格局，但关于其原发性及获得性耐药的报道正在不断增加。越来越多的证据表明，代谢重编程以及对烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的依赖增强——即细胞烟酰胺生物合成通路的限速酶——与AML进展及维奈克拉耐药密切相关。

本研究评估了NAMPT抑制剂OT-82单药及其与维奈克拉联用在AML中的疗效。体外实验中，采用基于刃天青还原的细胞活力检测、协同作用分析、活/死细胞检测及凋亡检测，在AML细胞系及原代AML患者骨髓样本（离体）中进行评估。

同时，构建了来源于7例儿童和9例成人AML患者的异种移植模型（PDX），并采用单鼠实验设计分别给予OT-82、维奈克拉或两者联合治疗，以评估其在不同AML谱系中的治疗获益。这些PDX模型涵盖KMT2A重排、FLT3突变、TP53缺失及表观遗传异常等多种亚型，反映人类AML的高度异质性，包括维奈克拉难治病例。

OT-82在体外对AML细胞系及新发或复发/难治AML患者原代样本均表现出强效单药活性，其IC50为纳摩尔级别。该药物可诱导白血病细胞凋亡，同时对正常造血祖细胞影响较小。

OT-82与维奈克拉之间表现出显著协同效应。在体内模型中，OT-82可增强维奈克拉及维奈克拉/阿扎胞苷联合治疗在维奈克拉耐药的儿童AML细胞系PDX中的疗效，与维奈克拉单药或联合阿扎胞苷方案相比，显著延长小鼠生存期。

进一步在16个AML PDX模型中进行单鼠实验验证显示，OT-82可显著延缓AML进展（p=0.0051），在成人（p=0.0185）和儿童（p=0.0009）亚组中均观察到一致获益。

并且OT-82联合维奈克拉显著延长生存，在7个儿童PDX和9个成人PDX中分别有4例和7例达到持续完全缓解，包括高危及对维奈克拉单药耐药的病例。

本研究纳入22例RRMM患者，获取其接受4种抗BCMA CAR T治疗后的纵向骨髓（BM）及外周血单个核细胞（PBMC）样本，包括cilta-cel（n=7）、ide-cel（n=5）、BB21217（n=1）及orva-cel（n=9）。采用流式细胞术及单细胞多组学（scRNA-seq）分析CAR-T及非CAR-T细胞的频率及细胞状态。

输注后1个月，在骨髓中，持久缓解者（DR，PFS>12个月）的CAR-T细胞频率显著高于短暂缓解者（TR，PFS<12个月）（p=0.04）。单细胞转录组分析显示，DR患者的CAR-T细胞更富集于“记忆样”和“增殖型”状态，而耗竭表型较少。

1个月后，各组患者CAR-T细胞总体均下降，但DR患者仍显著高于TR组（p<0.0001）。至6个月时，DR患者中持续存在的CAR-T细胞主要呈现一种“非经典状态”（T persisters），其特征为AP-1基因、NF-κB调控因子及效应细胞因子高表达，同时耗竭相关基因表达较低。

通过单细胞TCR追踪发现，这类T persisters来源于早期多个不同细胞状态的转化。在DR患者中，骨髓内经典单核细胞在CAR-T治疗后表现出较低的免疫抑制特征。

癌症治疗中，激活细胞死亡对于避免复发至关重要。约30%的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者对标准治疗方案无反应，而DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤，这凸显了开发新型促细胞死亡靶向治疗的迫切需求。

本研究提出了一类获得功能性（gain-of-function）的新型小分子策略，通过“诱导邻近”机制以亚纳摩尔级别的高效活性（IC50 = 0.8 nM）杀伤DLBCL细胞。

这些二价化合物（Bivalent compound）被命名为赖氨酸乙酰转移酶转录/表观遗传化学诱导邻近分子（KAT-TCIPs）。其机制在于利用内源性共激活酶——赖氨酸乙酰转移酶p300及CBP的活性，将其募集至由致癌转录抑制因子BCL6调控的基因组位点，从而激活原本被致癌信号抑制的死亡相关基因转录。

在机制层面，KAT-TCIPs通过重塑表观遗传状态，诱导BCL6依赖性的细胞周期阻滞与凋亡，快速重新编程肿瘤细胞转录网络。

研究首次解析了TCIP分子同时结合p300与BCL6的X射线共晶结构，并在此基础上优化得到先导化合物TCIP3。进一步生物物理研究显示，TCIP3作为一种典型“分子胶”，可在染色质上协同促进三元复合物的形成。

在体内实验中，TCIP3展现出显著抗肿瘤活性：在免疫小鼠模型中（5 mpk，bid腹腔给药），可清除富集BCL6表达的生发中心B细胞；在DLBCL细胞系PDX中，可在11天内完全清除肿瘤。

值得注意的是，该分子在细胞毒性分析中对健康淋巴细胞及成纤维细胞具有较高选择性，未显示明显毒性。

总体而言，本研究确立了KAT-TCIPs作为一种新型表观遗传精准治疗策略，可通过劫持致癌驱动因子的功能，诱导强效肿瘤细胞死亡，为精准癌症治疗提供了新的方向。

在此，研究者报告了，FGFR1阳性CAF是TGFβ的稳定来源，并发现CAF中TGFβ的分泌受FGFR1活性的严格调控。在三种不同的活化成纤维细胞模型中，对FGFR1进行基因下调及药理学抑制（SSR128129E，FGFR1i）均可显著降低TGFβ的转录、表达及分泌水平（p < 0.005）。研究者利用一例对CD19 CAR T细胞疗法难治的B细胞淋巴瘤患者建立了PDX模型，并以此评估药理学抑制FGFR1对人源CD19 CAR-T细胞抗肿瘤效应的影响。与对照组相比，FGFR1i显著降低了循环肿瘤细胞数量，并增加了循环CAR T细胞数量（p < 0.005）。上述发现与脾内肿瘤负荷降低及CAR-T细胞浸润增加相一致。

为进一步评估CAR-T细胞功能，研究对耗竭表型进行了分析。结果显示，CAR-T联合FGFR1i治疗组中，耗竭型CD4⁺及CD8⁺ T细胞亚群（PD1⁺ LAG3⁺）比例显著降低（p < 0.05）。此外，与单独使用CAR-T细胞（p < 0.05）或单独使用FGFR1i（p < 0.05）相比，联合治疗组小鼠的总生存期显著延长。为验证上述结果是否具有CD19 CAR-T细胞特异性，研究者采用BAFFR CAR-T细胞进行了平行实验。结果同样表明，BAFFR CAR-T细胞与FGFR1i联合使用可促进CAR-T细胞扩增（p < 0.005），减轻T细胞耗竭（p < 0.05），并相较于单用FGFR1i（p < 0.005）或单用CAR-T细胞疗法（p < 0.005）显著改善总体生存期。