EULAR 2023精彩荟萃 | 类风湿关节炎前沿进展（上篇）

关键信息

• 目前批准的RA治疗方法均无法在超过50%的患者中达到美国风湿病学会制定的RA疾病缓解50%（ACR50），且约有20%的RA患者对≥2种靶向治疗方法无效，被认为是“难治性”患者

• TLL-018是一种高选择性janus激酶1（JAK1）/酪氨酸激酶2（TYK2）双靶点抑制剂，其TYK2活性可能有助于提高RA患者的疗效

• 本研究比较了TLL-018与托法替布在RA患者中的疗效，其期中结果发现，TLL-018 20 mg和30 mg在RA患者中的疗效优于托法替布，提示除JAK1之外，抑制TYK2也可增强疗效

背景与主要方法

• 研究共纳入101例对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中重度活动性RA患者，随机（1∶1∶1∶1）分配接受每日2次口服TLL-018 10 mg、20 mg、30 mg或托法替布5 mg治疗；治疗12周后，根据ACR50达到情况调整治疗方案^a

^a 治疗12周后，达到ACR50的患者继续原方案治疗，未达到的患者则进行如下调整：原方案为托法替布或TLL-018 10 mg的患者换用TLL-018 20 mg，原方案为TLL-018 20 mg/30 mg换用或继续TLL-018 30 mg治疗

• 研究的主要终点是在第12周时达到ACR50的患者比例，次要终点包括在所有预定时间点达到DAS28-CRP<2.6的患者比例等；通过不良事件（AE）和实验室检查评估安全性

主要发现

• 在第12周时，TLL-018 10 mg、20 mg、30 mg组中达到ACR50的患者比例分别为48.0%、65.4%和72.0%，高于托法替布组（41.7%）；TLL-018 20 mg和30 mg在统计学上优于托法替布（P<0.05）

• 在第12周时，TLL-018 10 mg、20 mg、30 mg及托法替布组达到临床缓解（DAS28-CRP<2.6）的患者比例分别为39.1%、34.8%、54.5%和17.4%

• TLL-018 20 mg和30 mg在既往接受过生物改善病情抗风湿药物（bDMARDs）治疗的患者中表现出高疗效，超过66%的患者达到ACR50；TLL-018 20 mg显著改善了第12周时托法替布未达到ACR50的患者的疗效

• 在TLL-018或托法替布治疗的患者中，最常见的治疗相关不良事件是高脂血症和呼吸道感染；托法替布治疗组出现1例恶性肿瘤；研究中未观察到死亡、静脉血栓栓塞或主要不良心血管事件（数据截至12月19日）

临床意义

• 本研究结果提示，TLL-018 20 mg和/或30 mg BID值得在“难治性”RA患者中开展进一步研究

关键信息

• 肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）对RA有效，但也存在需要自行注射、感染风险高和费用昂贵等缺点；为减少这些不利因素，疾病活动度指导的剂量优化策略（DAGDO）已被证明是一种有效且安全的策略

• 在皮下注射TNFi剂量减少策略（Dose Reduction Strategy of Subcutaneous TNFi，DRESS）研究中，已显示DAGDO在RA患者中的有效性和安全性长达3年；然而，DAGDO的长期结果很少，并且是否应包括停药尝试仍存在争议

• 本项为期10年的TNFi剂量优化研究发现了稳定的低疾病活动度并将TNFi剂量减半；并提示将停药纳入DAGDO似乎不会导致疾病恶化，以及在相当数量的患者中，可能在一段时间内无bDMARD/靶向合成DMARD（tsDMARD）的情况下实现缓解

主要方法

• 本研究对完成了3年DRESS延长期的患者进行观察性随访（自DRESS基线开始），最终有170例患者被纳入研究（起初为180例）

• 在DRESS干预阶段（0-18个月），RA患者被随机分配接受DAGDO方案或继续使用TNFi（阿达木单抗或依那西普）治疗，但之后，所有患者均被允许进行DAGDO方案治疗

• DAGDO方案包括以下步骤，以当前每日剂量占限定日剂量（DDD）的百分比显示，即100%-66%-50%-(33%)-0%（完全停药）；疾病活动度被定义为平均时间加权的DAS28-CRP（MTW DAS28-CRP）

主要发现

• 中位随访时间为10.0年（IQR 9.3-10.3），整个期间的MTW DAS28-CRP为2.13（95%CI 2.10-2.16）

• TNFi剂量自基线97%（95%CI 96%-99%）降至第5年49%（95%CI，42%-56%），此后保持稳定；所有b/tsDMARD剂量虽稍高但也相当

• 161例患者在研究期间尝试过至少1次的TNFi DAGDO方案，其中119例（74%）患者逐渐减量直至完全停药；自停药至首次停药再次重新开始治疗的中位时间为8个月（IQR 3–45个月），并有25例（21%）患者在整个研究期间没有重新开始使用TNFi或其他b/tsDMARD

临床意义

• 总体而言，本研究表明TNFi的DAGDO方案在RA患者中的有效性长达10年

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原文来自：

1. Zeng X, Wu C, Hu J, et al. LB0001 Head-to-Head Comparison of TLL-018 and Tofacitinib in Patients with Active Rheumatoid Arthritis: Interim Results from a Phase IIa Study. Ann Rheum Dis. 2023;82(Suppl 1):200. doi:10.1136/annrheumdis-2023-eular.7058, 作者未参与本精要的编写。

2. Van der Togt C, Den Broeder N, Van der Maas A, et al. OP0131 Disease Activity-guided Dose Optimization Including Discontinuation of TNF-inhibitors in Rheumatoid Arthritis is Effective for up to 10 Years: Results of the DRESS Study. Ann Rheum Dis. 2023;82(Suppl 1):86. doi:10.1136/annrheumdis-2023-eular.3732, 作者未参与本精要的编写。

#RA：Rheumatoid Arthritis，类风湿关节炎

#EULAR：European Alliance of Associations for Rheumatology，欧洲抗风湿病联盟