【文献速递】安全性优势凸显，中国数据支持达沙替尼50 mg一线治疗CML

尽管总体耐受性良好，达沙替尼仍存在具有临床意义的不良反应风险，尤其是胸腔积液和肺动脉高压（PAH）。长期随访数据显示，胸腔积液的累积发生率为28%（DASISION研究，≥5年随访）以及33%（CA180-034剂量优化研究，≥7年随访），折算为不同治疗情境下的年化风险约为6%–9%和5%–15%。其发生时间模式在不同治疗线中亦存在差异：一线治疗中位发生时间为10个月（89%发生于治疗开始8周之后），且发生频率随时间推移逐渐下降；而在二线治疗中，发生时间范围为5–11个月，部分病例可延迟至36个月。

此外，达沙替尼相关肺动脉高压的发生率约为0.45%，从用药开始到确诊PAH的中位时间为34个月（范围8–48个月）。基于上述安全性考量，CML治疗领域正逐渐关注通过剂量优化与个体化治疗策略，以在保证疗效的同时降低毒性风险。

既往早期临床研究已提示，较低剂量的达沙替尼在维持疗效的同时，可能具备更优的安全性特征。在中国临床实践中，达沙替尼50 mg每日一次（qd）已被经验性用于新诊断慢性期CML（CP-CML）的一线治疗，但该方案的疗效与安全性仍缺乏大规模真实世界研究的系统评估。

因此，本研究旨在评估达沙替尼一线治疗CML的疗效与安全性，并比较低剂量（50 mg qd）与标准剂量（100 mg qd）达沙替尼之间的差异。

本研究为一项双中心、观察性双向队列研究，整合历史数据与前瞻性登记资料，以评估不同给药剂量策略（50mg/100mg）的疗效与安全性。研究纳入在华中科技大学同济医学院附属协和医院及南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）接受一线达沙替尼治疗的慢性期慢性粒细胞白血病（CML-CP）患者。

2020年12月之前，所有患者均以达沙替尼100 mg每日一次（qd）起始治疗（回顾性队列）。由于数据采用匿名化处理，机构伦理委员会豁免了回顾性研究的知情同意。

自2021年起，基于MD Anderson Cancer Center等研究提示达沙替尼50 mg qd具有良好的安全性与疗效，患者在医患共同决策基础上可选择50 mg qd或100 mg qd起始治疗，形成前瞻性队列。

在研究期间接受一线达沙替尼治疗的214例患者中，5例在初诊时即为加速期，33例因反应监测不规范被排除，另有20例失访。最终，共纳入156例患者，其中男性104例（66.7%）。

在这些患者中，111例以100 mg qd达沙替尼作为一线治疗，45例接受50 mg qd治疗。其中，共有18例患者使用进口达沙替尼：11例为100 mg qd，7例为50 mg qd。

两组在达沙替尼治疗持续时间及当前TKI治疗线数方面存在显著差异。100 mg qd组的中位治疗持续时间更长（56.1个月，IQR [46.1–75.2]个月），显著高于50 mg qd组（30.3个月，IQR [24.4–39.5]个月；P＜0.001）。此外，与50 mg qd组相比，100 mg qd组的一线治疗维持率显著较低（61.3% vs. 95.6%；P＜0.001），且进展至后续治疗线的比例更高。

然而，在性别、年龄、合并症、Sokal风险评分以及EUTOS长期生存评分（ELTS）方面，两组之间未观察到显著差异。

基线特征

在12个月治疗时，100 mg qd组与50 mg qd组患者的完全细胞遗传学缓解（CCyR）、主要分子学缓解（MMR）、MR4（BCR::ABL1≤0.01% IS）和MR4.5（BCR::ABL1≤0.03% IS）累积发生率相似：

• CCyR率分别为83.5% vs. 93.2%（P=0.25）；

• MMR率为58.3% vs. 59.1%（P=0.94）；

• MR4率为34.0% vs. 25.0%（P=0.24）；

• MR4.5率为23.3% vs. 13.6%（P=0.16）。

100 mg组与50 mg组达到CCyR、MR4和DMR的中位时间分别为3.2个月 vs. 4.1个月（P=0.54）、6.1个月 vs. 8.2个月（P=0.06）以及13.0个月 vs. 12.1个月（P=0.91）。尽管50 mg qd达沙替尼似乎可获得更快的缓解，但差异未达到统计学显著性。

缓解率

在2年时，CCyR、MMR和DMR的累积发生率同样相近：100 mg qd组 vs. 50 mg qd组分别为92.8% vs. 95.6%（P=0.12）、76.6% vs. 62.2%（P=0.43）和55.9% vs. 46.7%（P=0.21）。

为更严格校正混杂因素，我们采用多变量回归模型，对可能影响不同剂量组疗效结局的关键混杂因素（治疗持续时间及治疗线数）进行控制，重点分析CCyR和MMR的累积发生率。结果显示，两组临床应答无显著差异。

在无事件生存（EFS）方面亦未观察到差异：100 mg qd组与50 mg qd组2年EFS率分别为86.3% vs. 91.1%（HR 1.59，95%CI：0.69–3.64，P=0.33）。

临床疗效评估

总体而言，两组治疗耐受性良好。在所有级别的血液学不良事件以及大多数非血液学不良事件方面，两组之间未观察到显著差异。

在达沙替尼100 mg qd组中，共有28例患者发生胸腔积液，中位发生时间为15.80个月（范围：3.6–48.67个月）。相比之下，50 mg qd组仅有1例患者在治疗12.97个月后出现胸腔积液。值得注意的是，100 mg组胸腔积液发生率显著高于50 mg组：任意级别分别为25.2% vs. 2.2%（P＜0.001）。

此外，共有3例患者发生肺动脉高压，其中2例来自100 mg qd组，1例来自50 mg qd组。

不良反应

在100 mg qd组中，37例患者（33.3%）将剂量从100 mg qd减至50 mg qd，其中3例随后将剂量进一步降至50 mg隔日一次。减量前达沙替尼治疗的中位持续时间为21.6个月（IQR[10.4–38.0]个月）。减量的主要原因包括达沙替尼相关不良事件（26.1%）、为停药做准备（2.7%）以及经济原因（4.5%）。减量前，5例患者未达到CCyR，9例和23例患者分别达到MMR和深度分子学缓解（MR4或MR4.5）。减量后，2例患者失去MMR，2例患者失去深度分子学缓解，其余患者均维持各自的最佳缓解状态。值得注意的是，13例患者在减量后达到了深度分子学缓解。

达沙替尼100 mg qd组中剂量降低患者的疗效及安全性

总之，达沙替尼50 mg每日一次方案治疗新诊断慢性期慢性粒细胞白血病（CML-CP），疗效基本相当，且毒性更低、性价比更高。因此，该方案应被视为标准治疗，尤其适用于对毒性敏感的人群（如存在胸腔疾病风险者）或老年患者。

参考文献：

1. Cheng F, et al. BMC Cancer. 2026 Feb 11;26(1):367. 

2. Leyte-Vidal A, et al. Blood. 2026 Jan 22;147(4):329-336.