【文献速递】靶向BCMA/GPRC5D治疗均失败后，MM患者的破局之路

研究者对2023年12月至2025年10月期间在德国6家三级医疗中心接受治疗的复发/难治性（R/R） MM患者进行了回顾性分析。入组患者需为五重耐药，并在既往接受BCMA及GPRC5D靶向T细胞重定向治疗后出现疾病进展（即“七重耐药”）。在识别的23例患者中，18例接受了SVd方案治疗，构成最终分析队列。主要研究终点为依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准评估的治疗反应及PFS。

18例患者的基线特征、治疗史、治疗结局

总缓解率（ORR）为61%（11/18），疾病控制率（DCR）为78%。同时观察到较深缓解，包括1例完全缓解（CR）、5例非常好的部分缓解（VGPR）及5例部分缓解（PR）。且起效迅速，中位首次缓解时间为0.9个月。

治疗缓解

从PFS来看，整个队列的中位PFS为4.3个月。尽管从绝对数值上看似乎有限，但结合人群特征来看，这一结果极具临床意义：

一方面，该数值高于关键性STORM研究中，塞利尼索联合地塞米松方案在三重难治且未接受T细胞连接器治疗患者中报告的3.7个月PFS；另一方面，该数据接近真实世界LocoMMotion研究中三重暴露人群观察到的4.6个月中位PFS，而本研究人群的耐药程度远高于上述两项研究，充分证明了SVd方案在多重耐药患者中的优势。

更重要的是，有5例患者获得了持续≥6个月的持久缓解，最长缓解持续时间可达10个月，提示部分患者可通过该方案获得长期疾病控制，实现生存获益。

PFS、OS KM曲线

该研究最引人注目的发现，是SVd方案在活动性髓外病变（EMD）患者中的显著疗效，这一表型通常与对新型药物耐药及极差预后相关。而在本研究中，基线存在活动性EMD的9例患者（包括4例旁骨病变和5例真正软组织EMD）中，4例（44%）实现了影像学上的完全或近乎完全缓解，展现出SVd方案对侵袭性肿瘤克隆的强效抑制作用：

• 患者#1在治疗8个月后，其3.9 cm腋窝软组织肿块完全消失；

• 患者#2在接受SVd治疗2个月后，其胸廓入口处7.5 cm的旁骨病变消失；

• 患者#4在4个月后其3.2 cm胸膜软组织EMD清除；

• 患者#14治疗后5cm腹膜后软组织EMD病灶的近完全消退。

这一结果与临床前研究数据高度一致。临床前研究证实塞利尼索具有良好的组织穿透能力，对侵袭性强、高增殖的肿瘤克隆具有显著活性，这也是其能够有效治疗EMD的核心原因——此前多项研究显示，塞利尼索在中枢神经系统淋巴瘤等实体病灶相关肿瘤中也能发挥良好疗效，进一步印证了其组织穿透优势。

此外，该数据支持近期观察结果，即塞利尼索可能减弱高危细胞遗传学的不良预后影响。在6例携带del(17p)的患者中，4例实现了有意义的疾病控制，其中2例达到VGPR，最长缓解持续时间达10个月。这一临床观察支持了如下假设：在杂合缺失背景下，核输出抑制可能恢复残余野生型p53或其他肿瘤抑制因子的功能。

在细胞治疗时代，选择最佳桥接治疗方案至关重要。理想的桥接治疗需满足两个核心条件：一是能够有效控制疾病负荷，避免患者在等待后续治疗期间出现疾病进展；二是不损害T细胞功能，不影响后续CAR-T细胞的制备与输注效果。传统烷化剂等药物虽能控制肿瘤，但可能削弱T细胞活性及CAR-T制备成功率，限制了后续治疗选项。

而塞利尼索的独特机制使其成为理想的桥接治疗选择：小鼠模型研究表明，塞利尼索可维持CD8+ T细胞的效应功能，甚至可能上调骨髓瘤细胞表面的BCMA表达，从而增强其对后续BCMA靶向治疗的敏感性，为后续细胞治疗创造条件。

本研究的临床数据也印证了这一点：SVd方案作为有效的疾病控制方案，使2例患者成功进入第二轮CAR-T细胞治疗，其中1例患者达到VGPR，并在接受ciltacabtagene autoleucel治疗前维持该缓解超过4个月；另1例患者达到PR，同样顺利桥接至该CAR-T治疗；此外，还有1例患者成功桥接至单采（apheresis），为后续CAR-T制备奠定基础。

这表明，即使在既往CAR-T治疗失败的患者中，SVd仍可提供必要的时间窗口和疾病稳定性，从而促进后续延长生存的细胞治疗实施。

在这一晚期人群中，SVd方案的安全性特征与已知毒性一致，并可通过积极的支持治疗进行管理。

血液学不良事件（AE）最为常见。13例患者（72%）出现血小板减少，其中10例（56%）为3–4级，导致4例（22%）患者中断或停用硼替佐米，1例（6%）需要血小板支持。3–4级中性粒细胞减少和贫血分别发生于4例（22%）和9例（50%）患者。

非血液学不良事件较为常见，但总体以低级别为主。13例患者（72%）出现1–2级疲乏，仅1例（6%）为3级。9例患者（50%）出现恶心，但通过方案规定的止吐治疗（奥氮平/神经激肽-1受体拮抗剂/5-HT3受体拮抗剂）均控制在1–2级。

值得注意的是，尽管该人群本身存在严重免疫抑制（五重难治及既往T细胞治疗），研究中未记录到≥3级感染事件。1例合并复杂病毒/细菌性肺炎的患者在门诊成功治疗。未发生与治疗相关的死亡。

参考文献：Al-Bazaz M, et al. Navigating the Post-BCMA/GPRC5D Landscape: Efficacy of Selinexor, Bortezomib, and Dexamethasone After Sequential Immunotherapy Failure in Penta-Refractory Multiple Myeloma-A Multicenter Analysis. Am J Hematol. 2026 Mar 31.