【文献速递】甲氨蝶呤可显著降低SCNSL发生率并改善患者生存

本研究为单中心回顾性分析，数据源自CHARTHER数据库。纳入的患者根据机构指南，对CNS复发高风险患者给予高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）±鞘内化疗进行预防。

具体方案为：2-4个疗程的甲氨蝶呤（MTX），剂量为3 g/m² ，每2周给药一次，在R-CHOP方案（±巩固治疗）结束后进行。HD-MTX的疗程数与疾病的临床分期相关：I-II期患者接受2个疗程，而晚期（III期或IV期）患者接受3或4个疗程。HD-MTX的给药方案为：先以0.5 g/m²的负荷剂量在15分钟内输注完毕，剩余剂量在3小时内输注完毕。中枢神经系统预防性治疗还包括4次鞘内（IT）化疗，采用常规三联化疗方案（MTX、阿糖胞苷、类固醇）或脂质体阿糖胞苷（如有）。鞘内化疗通过腰椎穿刺进行，分别在第2、3、4和5个R-CHOP疗程的第2天或第4天进行。

并且研究采用国际专家组近期修订的CNS复发风险分层标准进行了重新分析，即中枢神经系统国际预后指数（CNS-IPI）评分≥4、累及三个或三个以上结外部位，或疾病累及特定高危结外器官（例如睾丸、肾脏、肾上腺、子宫、乳腺）。

主要终点为CNS复发率，采用竞争风险模型评估HD-MTX的影响；次要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究共纳入2002-2021年该院收治的524例LBCL患者，重点关注一线蒽环类药物联合利妥昔单抗化学免疫治疗后达到CMR的患者。

经筛选后，最终纳入了接受4-8个疗程R-CHOP或其衍生方案治疗的425例患者，其中326例直接达到CMR，10例部分代谢缓解患者经PET阳性残留病灶放疗后转为CMR，最终336例CMR患者构成完整研究队列。

此外，为预防对侧睾丸复发（20例）或巩固疾病缓解（70例），90例患者接受了放疗。

根据风险亚组划分的患者特征

对336例患者进行CNS复发风险评估，结果显示228例（68%）为低风险，108例（32%）为高风险。依据该院指南，86例（26%）患者需接受中枢预防，具体方案分布为：69例接受HD-MTX治疗（50例联合鞘内化疗，19例单用HD-MTX），17例仅接受鞘内化疗（受限因素包括高龄、基因多态性、肝肾功能损伤、患者拒绝等）。

低风险组28例（12%）接受预防，高风险组58例（54%）接受预防，其中HD-MTX使用率分别为9%、45%。

96%的HD-MTX患者（66/69）完成全部计划疗程，无剂量限制性毒性；仅3例因肝毒性、新冠感染、细菌感染提前终止，仅完成单疗程治疗，整体耐受性良好。

发生CNS复发的患者

低风险患者的CNS复发发生率很低（<1%），提示此类患者接受HD-MTX预防可能并无必要。相反，高风险患者的CNS复发明显更常见，并与HD-MTX的使用密切相关：未接受CNS预防或仅行鞘内化疗的高风险患者CNS复发率为19%，而接受HD-MTX的患者CNS复发率为0%。

CNS复发率与风险特征数量（CNS-IPI 4–6、结外受累≥3个、涉及高风险结外器官）无明显相关：具有单一风险因素的患者复发率为10%（7/70），而具有两项或三项风险因素的患者为11%（4/38）。值得注意的是，在未使用HD-MTX预防的情况下，两类患者亚组的CNS复发率均显著升高：单一风险因素患者为17%（7/41），两项或三项风险因素患者为22%（4/18）。

总体来看，整个队列中未接受HD-MTX预防患者的2年CNS复发风险为4%，而接受HD-MTX患者为0%（p=0.08）；当分析仅限于108例高风险患者时，该风险分别为14%和0%（p=0.006）

HD-MTX预防的效果在两类亚组中更为明显：一类为47例结外受累≥3个器官的患者，另一类为48例初诊时至少累及一个高风险结外器官的患者。

根据复发风险和预防措施的使用情况划分的CNS复发分布

共有93例（28%）患者发生首次PFS事件：其中65例为淋巴瘤复发，28例在无淋巴瘤复发情况下死亡（12例死于第二肿瘤，16例死于其他原因）。在65例复发患者中，最后随访时28例仍存活，32例死于淋巴瘤，5例死于其他原因。总体上，44例（13%）患者发生第二肿瘤，其中13例致死。第二肿瘤的发生率与HD-MTX使用无关：接受HD-MTX者为14%（10/69），未接受者为13%（34/267）。数据库锁定时，271例（81%）患者存活，65例死亡，死因包括淋巴瘤（33例）、第二肿瘤（13例）、感染（4例）、猝死（3例）、复杂性肝硬化（2例）、心力衰竭（2例）、外伤（1例）、梗阻性动脉病（1例）和颅内出血（1例），5例死因不明。

尽管HD-MTX显著降低了CNS复发率，但在全队列中，HD-MTX对总体预后未产生影响：5年PFS两组均为75%，5年OS分别为88%（HD-MTX组）和84%（非HD-MTX组）。相反，在高风险患者中，HD-MTX可显著改善PFS和OS。在108例高风险患者中，HD-MTX预防将2年CNS复发风险从14%降至0%（p=0.006），而对其他PFS事件无明显影响。实际上，HD-MTX组与非HD-MTX组PFS事件的唯一区别为CNS复发（0% vs. 19%，p=0.0009），非相关死亡（8% vs. 15%，p=0.26）及系统性复发（18% vs. 22%，p=0.81）发生率相近。CNS复发的减少带来了PFS改善（5年PFS：HD-MTX组72%，非HD-MTX组48%，p=0.004）及OS改善（5年OS：HD-MTX组87%，非HD-MTX组60%，p=0.001）。由于睾丸和乳腺受累在高风险患者中HD-MTX使用与否之间存在显著不平衡，进一步在不涉及这两器官的高风险患者（n=82）中进行探索性分析，结果与主要分析一致：接受HD-MTX者5年OS为87%（n=30），未接受者为63%（n=52，p=0.01）。

HD-MTX对CNS复发风险、PFS和OS的影响

根据就诊时受累的结外器官和 HD-MTX 预防的使用情况划分中枢神经系统复发率

参考文献：Ferreri AJM, et al. Three-Hour Infusion of Methotrexate at 3 g/m2 With or Without Intrathecal Chemotherapy Significantly Reduces CNS Relapses and Improves Survival in Patients With Large B-Cell Lymphomas at Increased CNS Risk. Am J Hematol. 2026 Mar 15.