【文献速递】Brexu-cel用于BTKi初治的R/R MCL：ZUMA-2队列3的初步分析

套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的一种亚型，初始治疗后易复发，且每次复发后预后恶化。多年来，BTK抑制剂（BTKi）一直是复发难治性（R/R）MCL治疗的核心药物，显著改善了患者预后。但多数患者最终仍会出现疾病进展，且后续治疗选择有限。随着BTKi逐渐纳入一线治疗方案，亟需非BTKi依赖的挽救策略以改善长期预后。

基于关键ZUMA-2队列1研究结果，布瑞基奥仑赛于2020年获美国FDA批准用于R/R MCL成人患者，后在欧盟获批用于既往接受过≥2线系统治疗（包括BTKi）的患者。该研究中，布瑞基奥仑赛在既往BTKi治疗失败的R/R MCL患者中显示出93%的客观缓解率（ORR）和67%的完全缓解（CR）率，中位随访35.6个月时总生存期（OS）为46.6个月。

鉴于布瑞基奥仑赛在既往多线治疗患者中的高缓解率和长期生存获益，以及现有BTKi策略后仍存在的未满足需求，本研究假设布瑞基奥仑赛在更早期治疗中可能使患者获益。本文报告ZUMA-2队列3的初步分析结果，旨在评估布瑞基奥仑赛在BTKi初治的R/R MCL患者中的疗效和安全性。

2021年5月13日至2023年3月15日，第3队列共入组并完成白细胞单采95例患者。其中89例（94%）成功制备布瑞基奥仑赛，86例（91%）最终完成输注。自白细胞单采至细胞输注的中位时间为34天（范围19~85天）。

截至2023年11月26日，纳入疗效与安全性分析的86例患者中位随访时间为15.5个月（范围1.4~27.1个月）。患者中位年龄64.0岁（范围40~82岁，表1）。基线高危特征多见：73%患者简化套细胞淋巴瘤国际预后指数（s-MIPI）为中高危；52%合并结外病变；59例可评估患者中40例（68%）Ki-67≥30%；33例可评估患者中15例（45%）存在TP53突变；40%患者为确诊后24个月内疾病进展（POD24）。 

患者既往中位治疗线数为1线（范围1~5线），末次既往治疗至布瑞基奥仑赛输注的中位间隔为15.3个月（范围2~151个月，n=86）。

所有患者均接受过抗CD20单抗治疗，79%接受过蒽环类药物，27%接受过苯达莫司汀。23例既往使用苯达莫司汀的患者中，苯达莫司汀至白细胞单采的中位间隔为21.4个月（范围1.3~143.8个月），仅6例间隔不足12个月。近半数患者（48%）既往接受过自体造血干细胞移植（ASCT）；31例（36%）接受了桥接治疗。

表1

所有接受治疗的86例患者均达到主要研究终点，经独立影像学评审委员会（IRRC）评估，ORR为91%（95%CI：82.5~95.9；P<0.0001；图1A）。布瑞基奥仑赛的最佳疗效：CR有63例（73%，95%CI：62.6~82.2）、部分缓解（PR）15例（17%，95%CI：10.1~27.1）、疾病稳定3例（3%，95%CI：0.7~9.9）、疾病进展（PD）3例（3%，95%CI：0.7~9.9），另有2例因疗效评估前死亡未完成评价。 

研究者评估的缓解率略有差异：ORR为94%（95%CI：87.0~98.1；P<0.0001），其中CR有72例（84%）、PR有9例（10%）。 

在全部95例入组患者中，经IRRC评估，ORR为82%（95%CI：72.9~89.2；P<0.0001），CR率为66%。

在各关键亚组中均观察到较高的ORR，包括各类高危人群：TP53突变患者（15/15，100%）、基线肿瘤负荷≥中位水平患者（97%）、Ki‑67≥30%患者（38/40，95%）、s‑MIPI中高危患者（56/63，89%）、既往接受苯达莫司汀治疗的患者（19/23，83%）（图2）。 

患者首次获得OR的中位时间为1.0个月（范围0.8~6.0个月，n=78），达到CR的中位时间同样为1.0个月（范围0.9~8.9个月，n=63）。在34例初始疗效为PR或SD的患者中，有16例（47%）在初始缓解后中位2.0个月（范围0.7~8.0个月）转为CR。仅1例患者接受了第二次布瑞基奥仑赛输注：该患者初始达到CR并维持5个月，第6个月出现PD；间隔4个月后（两次输注间隔10个月）再次输注，但其二次治疗后的最佳疗效仍为PD。

经IRRC评估，86例治疗患者的24个月中位PFS尚未达到（95%CI：18.3个月～不可评估），12个月PFS率为75%（95%CI：64.5%~83.4%；图1B）。各关键亚组的6个月PFS率相近，其中TP53突变患者为87%（13/15）、Ki‑67≥30%患者为95%（36/40）、s‑MIPI中高危患者为82%（50/63）；仅既往接受苯达莫司汀治疗者数值略低于整体人群（73% vs 85%）。

全部95例入组患者的24个月中位PFS亦未达到（95%CI：19.4个月～不可评估），12个月PFS率为73%（95%CI：62.1%~80.8%）。经IRRC评估，所有缓解患者（78例）、CR患者（63例）及PR患者（15例）的24个月中位缓解持续时间(DOR)均未达到，12个月缓解持续率为80%（95%CI：69.1%~87.9%；图1C）。在78例获得CR/PR的患者中，54例（69%，含49例CR）持续缓解且未接受后续治疗；13例（17%）PD，6例（8%）死亡，4例（5%）启动新的抗肿瘤治疗，1例（1%）撤回知情同意，截至分析时无患者接受后续干细胞移植。13例进展患者中，6例在输注后6个月内进展（2例PR、4例CR），7例在6个月后进展（2例PR、5例CR）。多数关键亚组的持续缓解率相近：TP53突变患者80%（12/15）、基线肿瘤负荷≥中位者59%（23/39）、Ki‑67≥30%者70%（28/40）、s‑MIPI中高危者60%（38/63）；而既往接受2~3线治疗者（41%）及既往使用苯达莫司汀者（43%），其持续缓解率数值低于整体治疗人群（63%）。

所有治疗患者的24个月中位OS尚未达到（95%CI：不可评估~不可评估，n=86），12个月OS率为90%（95%CI：80.7%~94.4%；图1D）。全部95例入组患者的中位OS亦未达到，12个月OS率为85%（95%CI：75.6%~90.7%；图1D）。

绝大多数接受治疗的患者（99%）发生了≥3级不良事件（表2）。最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（43%）、中性粒细胞计数降低（42%）及白细胞计数降低（37%；部分术语定义相近或重叠，仅在报告系统中编码不同）。输注后血细胞减少的中位发生时间为3天（范围1~93天）。在出现任意≥3级血细胞减少的78例患者（91%）中，45例在输注后≥30天仍存在≥3级血细胞减少，20例持续≥93天。≥3级血细胞减少的中位恢复时间为32天（范围1~554天，n=72），数据截止时仍有4例患者的≥3级血细胞减少尚未恢复。

表2

95%的患者（82例）发生任意级别细胞因子释放综合征（CRS），其中6%（5例）为≥3级CRS（采用Lee等人修订分级标准，表3）。在CRS管理方面：69例使用托珠单抗，44例使用糖皮质激素，10例使用血管活性药物，2例使用阿那白滞素。CRS在输注后中位4天出现（范围1~12天），所有CRS事件中位6天内缓解（范围1~36天）。共有13例（15%）患者因CRS接受重症监护支持，监护时长1~12天。

表3

66%的患者发生任意级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中≥3级ICANS发生率为21%（部分事件与神经系统不良事件重叠，表3）。ICANS在输注后中位7天出现（1~31天）。在67例发生任意级别ICANS的患者中，61例（96%)症状缓解，中位缓解时间为7天（1~122天）。 

采用改良检索标准统计，78%（67例）患者出现任意级别神经系统不良事件，≥3级者占27%（23例，表3）。神经系统事件干预方面：44例使用糖皮质激素、10例使用托珠单抗、9例使用阿那白滞素。神经系统事件中位起病时间为输注后7天（1~373天）。67例发生神经系统事件的患者中，61例（91%)症状缓解，中位恢复时间8天（1~179天）。6例未缓解患者中，4例在数据截止前死亡；2例仍存在持续神经症状。3例（3%）患者因同时合并神经系统事件与CRS接受重症监护支持（监护1~2天）。 

共有20例（23%）发生≥3级严重感染（部分患者合并多种严重感染），其中5例为5级致死性感染。未检出复制型逆转录病毒，亦未报告与布瑞基奥仑赛相关的继发性T细胞肿瘤。数据截止时，73例（85%）存活，13例（15%）死亡；无患者在输注后30天内死亡。6个月与12个月非复发死亡率分别为6%（5/86）与7%（6/86）。

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