【前沿资讯】间接比较提示泽布替尼可改善初治CLL患者的PFS

这项间接比较分析纳入了III期SEQUOIA研究（NCT03336333）中接受泽布替尼治疗的患者，以及III期AMPLIFY研究（NCT03836261）中接受阿可替尼联合维奈克拉治疗的患者。一项未调整分析纳入了SEQUOIA研究中符合AMPLIFY研究入组标准的fit患者（肌酐清除率≥50 mL/min、累积疾病评定量表评分≤6、无 17p 缺失或 TP53 突变）。研究同时采用锚定匹配校正间接比较法（MAIC），针对无 17p 缺失或 TP53 突变的CLL患者进行分析。

发表于《Blood Advances》的研究结果显示，在fit患者人群中，SEQUOIA研究中接受泽布替尼治疗的患者（n=123）相较于AMPLIFY研究中接受阿可替尼联合维奈克拉治疗的患者（n=291），PFS有所改善（HR，0.47；95% CI，0.28-0.77；P=0.003）。在未调整分析中，研究者评估的3年PFS率：泽布替尼组为89.2%，阿可替尼联合维奈克拉组为78.9%。校正COVID-19影响后，两组的3年PFS率分别为91.5%（研究者评估）和78.8%（独立评审委员会评估）。总缓解率（ORR）分别为97.6%和96.9%；完全缓解（CR）率分别为18.7%和14.8%。

在MAIC分析中，纳入SEQUOIA研究的有效样本量人群（n=206）和AMPLIFY研究人群（n=581），研究者评估的PFS同样显示泽布替尼优于阿可替尼联合维奈克拉（HR，0.45；95% CI，0.23-0.88；P=0.0197）。

2023年1月，基于SEQUOIA研究和III期ALPINE试验（NCT03734016）的数据，FDA批准泽布替尼用于治疗CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。2026年2月，基于AMPLIFY研究的数据，阿可替尼联合维奈克拉获得FDA批准，用于治疗成人CLL/SLL患者。

随着多种基于BTK抑制剂的一线CLL治疗方案（包括持续治疗和固定疗程策略）获批，研究者旨在缺乏头对头前瞻性数据的情况下，通过间接比较来评估泽布替尼与阿可替尼联合维奈克拉的疗效和安全性。

为开展间接比较，SEQUOIA研究的队列1患者被分为三个分析组：

• 符合AMPLIFY入组标准的fit患者（肌酐清除率≥50 mL/min、CIRS评分≤6、无17p缺失或TP53突变）

• 不符合AMPLIFY标准的患者（其结局与fit SEQUOIA亚组进行比较）

• MAIC人群，通过加权调整接受泽布替尼治疗的个体患者数据，使其与AMPLIFY研究的人群特征相匹配

间接比较的主要终点是研究者评估的PFS。次要终点包括ORR和CR率。安全性方面，比较了SEQUOIA总体人群中接受泽布替尼治疗的患者与AMPLIFY研究中接受阿可替尼联合维奈克拉治疗的患者的安全性数据。

在SEQUOIA研究中接受泽布替尼治疗的fit患者人群（n=123）与AMPLIFY研究中接受阿可替尼联合维奈克拉治疗的患者（n=291）中，中位年龄分别为71岁（范围 40-83 岁）和 61 岁（范围 31-84 岁）。SEQUOIA研究人群中92.7%的患者年龄超过65岁，而AMPLIFY组中该比例为27.1%。两组中大多数患者为男性（SEQUOIA：65.9%；AMPLIFY：61.2%），ECOG体能状态评分为0或1分（94.4%；90.0%），且伴有IGHV未突变（51.2%；57.4%）。SEQUOIA人群的中位CIRS评分未报告；AMPLIFY人群中位评分为2分（范围 1-4）。SEQUOIA fit人群的中位肌酐清除率为75 mL/min（范围 51-150），AMPLIFY患者未报告该值。肌酐清除率低于60 mL/min的患者比例在SEQUOIA fit组为19.5%，在AMPLIFY组为13.1%。至少存在3种细胞遗传学异常的患者比例在SEQUOIA组为8.9%，在AMPLIFY组为15.5%；核型状态数据缺失的比例在SEQUOIA组为31.7%，在AMPLIFY组为5.5%。

在SEQUOIA研究中fit人群的结局分析中，中位随访40.3个月时，接受泽布替尼治疗的患者（n=123）与接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗的患者（n=129）的中位PFS均未达到。然而，泽布替尼组的PFS有所改善（HR，0.23；95% CI，0.13-0.40；P=0.0001）。泽布替尼组的36个月PFS率为89.2%，BR组为57.9%；两组42个月PFS率分别为87.1%和50.0%。ORR分别为97.6%和88.4%，CR率分别为18.7%和24.8%。

此外，在比较SEQUOIA研究中fit人群（符合AMPLIFY入组标准）与不符合AMPLIFY入组标准的患者接受泽布替尼治疗的结局时，36个月PFS率分别为89.2%和79.1%。校正COVID-19影响后，相应的PFS率分别为91.5%和87.1%。

SEQUOIA研究中泽布替尼组的中位治疗持续时间为43.3个月，而AMPLIFY研究中阿可替尼联合维奈克拉组为12.9个月。

任意级别治疗相关不良事件（TEAE）发生率在泽布替尼组为94.6%，在阿可替尼联合维奈克拉组为92.8%；≥3级TEAE的发生率分别为61.3%和53.6%。严重TEAE在泽布替尼组报告率为47.5%，在阿可替尼联合维奈克拉组为24.7%。

在SEQUOIA研究中接受泽布替尼治疗的患者中，TEAE导致死亡、停药、剂量中断和剂量减量的比例分别为7.1%、15.0%、57.5%和10.8%。在AMPLIFY研究中接受阿可替尼联合维奈克拉治疗的患者中，这些比例分别为3.4%、7.9%、49.8%和14.1%。

研究人员表示，“随着治疗选择不断增加，我们需要数据为更多非 CLL 专科医生提供支持，没有任何一项研究能给出完整答案，治疗决策需要综合所有信息，制定出最优方案。”