【文献速递】CNS受累多发性骨髓瘤的诊疗流程

MM累及CNS的发生率约为1%。尽管目前尚不明确近年来CNS受累的发生率是否有所上升，但有关髓外疾病的报道已日益增多。CNS受累可发生于疾病初诊时，也可出现在复发阶段，既可以是孤立表现，也可伴随全身性疾病复发。这提示恶性浆细胞可能在疾病早期即已滞留于或迁移至CNS，而CNS在一定程度上可作为受血脑屏障保护的“庇护所”。

CNS受累的MM患者往往相对年轻（多见于50岁中后期人群），自初始诊断至出现CNS受累的中位时间约为2年，但个体间差异较大。已知最强的危险因素是存在髓外疾病，其与CNS受累风险增加约10倍相关。其他危险因素还包括高危细胞遗传学异常、浆细胞白血病以及乳酸脱氢酶水平升高。

尽管MM发生CNS播散的生物学与生理机制尚未完全阐明，目前认为其可能通过两种途径实现：一是由颅骨骨髓瘤病灶直接侵犯，二是经血行播散。近年来的研究进一步提示，仅仅与CNS在解剖位置上的接近并不足以导致CNS受累，因为绝大多数邻近CNS的病灶并不会进展为CNS受累。随着对髓外疾病认识的深入，已发现细胞黏附分子、趋化因子信号通路及血管生成相关通路的分子异常，可能在CNS受累的发生机制中发挥重要作用。

CNS受累MM最常见的临床症状包括视力异常（17%–36%）、头痛（22%–37%）以及精神状态改变（21%–42%）。约6%–30%的患者可出现癫痫发作。

所有疑似CNS受累的患者均应接受增强全脑MRI检查（使用钆对比剂）。典型影像学表现包括软脑膜受累以及局灶性脑实质病灶。需要注意的是，来源于骨性病灶的直接侵犯不一定代表真正的CNS受累。软脑膜受累是最常见的影像学表现，发生率为51%–83%，但仍需通过脑脊液（CSF）检查加以确诊。约10%的患者在CNS受累时影像学检查可无明显异常。

CNS受累MM的确诊依赖于脑脊液检测，通过细胞病理学发现浆细胞浸润。流式细胞术可进一步证实其克隆性，通常表现为κ或λ轻链限制性表达。鉴于影像学具有特征性表现，且脑脊液检测的诊断阳性率较高（>87%），通常无需对脑实质病灶进行手术活检。

对于高度怀疑CNS受累但脑脊液检查阴性，且影像学未见脑实质或软脑膜病变的患者，可考虑由神经外科实施硬脑膜活检。但需权衡该操作的侵袭性，同时也应认识到即使结果阳性，其诊断意义亦可能有限。在此类情况下，诊断与治疗决策应结合个体具体情况综合判断，并充分鉴别其他可能病因，如感染性或自身免疫性疾病。

MM在未直接侵犯CNS的情况下，也可出现急性神经系统症状。例如，高黏滞综合征可导致视力异常、头痛或意识状态改变。高氨血症性脑病是MM的一种罕见表现，通常可引起神经系统症状，包括精神状态改变及意识障碍。

此外，发生于脊柱、颅底或鼻窦的浆细胞瘤，常因占位效应产生局部压迫症状，表现为神经功能缺损或颅神经麻痹，这些表现可能与CNS受累相似。

上述情况均属于MM的全身性组织受累所致，其改善依赖于系统性治疗，从生物学角度而言，并不被视为真正的CNS受累。

CNS受累MM总体预后较差，既往报道的中位总生存期（OS）可短至3个月。值得注意的是，Katodritou et al近期的一项研究显示，过去十年间患者的中位OS已由4个月延长至12个月，提示新型治疗药物的引入对预后改善具有积极影响。

目前，CNS MM的治疗主要依赖于具有中枢神经系统穿透能力的药物或手段，广义上包括：细胞毒性化疗、鞘内化疗、放射治疗（RT）、免疫调节剂（IMiDs）、抗CD38单克隆抗体、小分子靶向药物，以及T细胞重定向治疗（如CAR-T细胞疗法和双特异性抗体）。

由于缺乏前瞻性临床试验及高质量循证证据，目前尚无统一的标准治疗方案，最佳治疗策略仍有待进一步探索。

能够穿越血脑屏障的细胞毒性药物，如静脉用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，已被用于CNS受累MM治疗。尽管这些药物在中枢神经系统淋巴瘤中已证实具有一定疗效，但其在CNS MM中的疗效证据相对有限。多项较大规模的回顾性研究显示，单纯系统性细胞毒性化疗治疗CNS MM的疗效欠佳，中位OS通常仅为数月。

近期更大规模的回顾性研究进一步提示，与传统细胞毒性化疗相比，新型治疗药物在CNS MM中的疗效更为优越。多药联合方案如地塞米松、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷组成的d-PACE方案，或联合硼替佐米或沙利度胺的VTd-PACE方案，虽包含部分具有一定CNS穿透能力的药物（如依托泊苷、顺铂），但其在CNS MM中的实际疗效仍不明确。

苯达莫司汀具有一定的中枢神经系统穿透能力，在联合治疗方案中作为后线挽救治疗时已显示出一定活性。此外，大剂量美法仑也具备穿越血脑屏障的能力，但其穿透程度仍存在争议。基于大剂量美法仑的造血干细胞移植更适合作为一种巩固治疗策略，应用于初诊即同时存在CNS及全身受累的患者，其主要获益仍体现在全身疾病控制方面，而针对CNS受累本身的证据相对有限。

总体而言，鉴于细胞毒性化疗在CNS MM中疗效有限且血液学毒性较重，其应用通常限于对其他治疗耐药的患者，或在本综述所述其他治疗手段不可获得或不可行时作为备选方案。

鞘内化疗在CNS受累的MM中被广泛应用，既可作为单药治疗，也可与全身治疗联合使用，但疗效结果不一。其局限性在于：骨髓瘤细胞对甲氨蝶呤或阿糖胞苷的敏感性较低，且鞘内给药难以有效渗透脑实质病灶。

最常见的鞘内治疗方案为阿糖胞苷、甲氨蝶呤及氢化可的松三药联合。Lee et al在一项纳入17例患者的回顾性研究中报道，与未接受鞘内治疗者相比，接受该治疗的患者自CNS MM诊断起的OS显著延长（20个月 vs 2个月，P<0.02），但整个队列的中位OS仍仅为4个月。Chen et al则发现，联合放疗（RT）、鞘内化疗及IMiDs的综合治疗方案可获得更优疗效。

然而，也有研究未能证实鞘内化疗的明确获益。Majd et al报道的一项队列研究中，9例患者接受多模式治疗，其中6例使用了鞘内化疗，但未观察到生存获益。同样，Katodritou et al近期研究亦未发现鞘内化疗带来显著优势。Jurcyzszyn et al进一步指出，仅接受鞘内化疗或仅与放疗联合的患者，其预后在所有治疗人群中相对较差。

鞘内化疗的局限性或可通过更有效的抗骨髓瘤药物加以弥补。Claudel et al报道了一项回顾性研究，纳入2017年至2020年间13例患者，采用鞘内噻替哌（10 mg）联合甲泼尼龙（40 mg），并配合系统治疗。患者中位接受3次鞘内给药，未观察到神经毒性或细胞减少，且85%的患者获得临床缓解。

值得注意的是，一些最佳疗效往往出现在采用多模式综合治疗（包括鞘内化疗）的患者中；无论是基于甲氨蝶呤/阿糖胞苷，还是噻替哌方案，均可观察到脑脊液中浆细胞的清除。但需避免鞘内甲氨蝶呤与放疗同时使用，因为可能增加放射性脊髓病的风险。

由于鞘内化疗可快速实施，对于以急性神经系统症状起病的CNS受累MM患者，可作为多模式治疗中的过渡性或桥接治疗手段加以考虑。

骨髓瘤细胞对RT高度敏感。研究显示，即使采用较低剂量（如2次分割共4 Gy），亦可获得约70%至80%以上的临床缓解率。 在MM患者中，放疗剂量最高达24 Gy亦被证实具有良好的安全性。

放疗在MM中的主要顾虑在于可能加重已有的血细胞减少，尤其是在既往接受多线治疗（≥3线）的患者中更为明显。此外，暴露于低剂量辐射（5–15 Gy）的骨髓体积越大，发生血细胞减少的风险越高，因此在临床条件允许的情况下，应尽量减少受照射的骨髓范围。

在CNS受累的MM中，放疗常作为多模式综合治疗的一部分，其应用通常与更优的临床结局相关。对于新发神经功能缺损或脊髓压迫的患者，局部放疗可用于快速缓解症状。放疗亦可与常规抗骨髓瘤治疗方案安全联合应用。

对于需要覆盖整个颅-脊髓轴的患者，可考虑采用颅脊髓照射（CSI）。在仅存在CNS受累、无全身疾病证据，或全身病灶控制良好的情况下，CSI可作为桥接治疗。 近期研究显示，放疗在CNS MM中的总体缓解率可超过90%，且安全性良好。

CSI的主要毒性包括神经认知功能损害及骨髓抑制。值得注意的是，通过采用较低剂量（如全脑放疗23.4 Gy），可在很大程度上降低甚至避免放疗相关的神经认知毒性，这一点已在原发性中枢神经系统淋巴瘤研究中得到支持。相比之下，传统较高剂量（≥30 Gy）的全脑放疗已被证实与明显的神经认知损伤相关。

骨髓抑制方面，可通过采用椎体避让的质子治疗来减轻，该技术已在CNS MM中取得成功应用。此外，现代光子放疗技术，如椎体避让的容积旋转调强治疗（VMAT），相较于传统三维适形放疗，可显著降低急性及远期毒性，尤其是在减少骨髓抑制方面具有明显优势。

目前已上市的PI通常难以穿越血脑屏障，因此并不作为CNS受累MM的常规治疗选择。然而，硼替佐米在临床前及临床研究中均被证实，在与其他可穿透中枢神经系统的药物联合时，能够增强放疗敏感性。marizomib由于具备穿越血脑屏障的能力，曾在多发性骨髓瘤及其他中枢神经系统肿瘤中开展临床研究，但目前已不再进行临床开发。

单克隆抗体总体上难以有效穿越血脑屏障，这在很大程度上限制了其在CNS受累MM中的应用。以利妥昔单抗为代表的单抗治疗虽已在中枢神经系统淋巴瘤中进行研究，但其疗效结果尚不一致。

目前已获批的抗CD38单克隆抗体，如达雷妥尤单抗和艾沙妥昔单抗，尚未在CNS受累MM中开展专门研究。不过，已有间接证据提示其可能具备一定的中枢活性：在接受达雷妥尤单抗治疗的CNS受累MM患者脑脊液中，可检测到低浓度药物，但该浓度是否足以产生治疗作用仍不明确。

鉴于抗CD38单抗具有良好的安全性，并可与其他治疗手段联合应用，在同时存在全身及CNS受累的患者中，仍可作为一种可考虑的治疗选择。

目前获美国食品药品监督管理局批准的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法包括西达基奥仑赛（cilta-cel）和idecabtagene vicleucel（ide-cel）。与绝大多数MM研究类似，其关键注册临床试验均排除了CNS受累患者，因此这类疗法在CNS受累MM中的疗效仍缺乏充分证据。

值得注意的是，BCMA CAR-T细胞治疗相关的特异性神经毒性表现，以及在脑脊液（CSF）中直接检测到循环CAR-T细胞的发现，均提示该类治疗具备一定的血脑屏障穿透能力。目前支持CAR-T细胞疗法用于CNS MM的证据仍较有限。

一项近期的小规模多中心回顾性研究显示，在联合CNS靶向桥接治疗的情况下，BCMA CAR-T细胞疗法在CNS受累患者中具有良好的安全性，未观察到新的神经毒性，且疗效结果令人鼓舞。该策略在疾病已得到控制或在CAR-T治疗前已获得明显CNS缓解的患者中效果更佳，这也是研究中大多数入组患者的特征。因此，对于新诊断的CNS MM患者，采用多模式诱导治疗后，再以CAR-T细胞疗法作为巩固策略，可能有助于获得更持久的缓解。

近年来，亦有关于靶向BCMA×CD3及GPRC5D×CD3的T细胞重定向双特异性抗体在CNS MM中的应用报道。一项研究纳入13例患者，使用特立妥单抗或塔奎妥单抗治疗初发CNS复发或作为联合治疗后的巩固策略。在未联合CNS靶向治疗的5例患者中，未观察到应答，中位OS为4.8个月；而在接受既往CNS靶向治疗后再行巩固治疗的患者中（包括5例使用特立妥单抗、1例使用塔奎妥单抗），疗效明显改善，其中位CNS无复发生存期达13.4个月，较既往数据显著延长。

此外，关于双特异性抗体（如埃纳妥单抗）的病例系列及个案报道显示，其总体安全性良好，但疗效提升相对有限，提示该类药物更适合作为巩固治疗手段。

总体而言，鉴于目前尚不明确这些治疗是否能够充分穿越血脑屏障，且其对活动性CNS病变的疗效有限，这类T细胞重定向治疗更适合用于CNS病变经治疗后的巩固阶段，或用于合并全身疾病受累的管理。

部分小分子药物能够穿越血脑屏障，并在CNS受累MM中展现出潜在疗效。维奈克拉作为一种BCL-2抑制剂，已被证实具有抗骨髓瘤活性，尤其是在伴有t(11;14)易位的患者中疗效更为显著。一项基于血浆及脑脊液（CSF）的药代动力学研究显示，维奈克拉能够进入中枢神经系统；另有病例报告提示，其在CNS受累MM患者中可取得良好疗效。因此，对于伴t(11;14)易位且存在CNS受累的患者，维奈克拉可能是一种有价值的治疗选择。

塞利尼索作为一种口服的XPO1抑制剂，在动物模型中已证实能够有效穿越血脑屏障，并在中枢神经系统淋巴瘤及多发性骨髓瘤中显示出一定疗效

参考文献：D'Angelo CR, Derman BA, Devarakonda S, Godara A, Lee HC, Robinson T, Kumar S, Callander N. Diagnosis and Management of Multiple Myeloma With Central Nervous System Involvement. J Natl Compr Canc Netw. 2026 Mar 9:1-7. doi: 10.6004/jnccn.2025.7105 Epub ahead of print. PMID: 41825121.