【文献速递】年龄对CD19 CAR-T细胞治疗大B细胞淋巴瘤结局的影响

美国每年新发非霍奇金淋巴瘤（NHL）超8万例，大B细胞淋巴瘤（LBCL）是最常见亚型，诊断中位年龄66岁，好发于老年人群。既往年龄＞60岁与治疗失败率高、生存差相关。尽管复发难治性（R/R）LBCL预后极差，中位总生存（OS）仅6.3个月，但老年患者仍面临治疗不足和复发风险。

CAR-T疗法对化疗耐药的LBCL效果显著。然而，美国首批获批的两款CAR-T（axicabtagene ciloleucel (阿基仑赛，axi-cel) 和tisagenlecleucel (tisa-cel)）的注册试验中，＞65岁患者合计不足50例。鉴于老年患者接受细胞治疗可能面临更高风险，本研究利用CIBMTR数据库，分析CAR-T输注时年龄与成人LBCL患者毒性及疗效的关系。

本研究涵盖97个中心，共1916例成人患者接受了axi-cel（n=1435，75%）或tisa-cel（n=481，25%）治疗（表1）。输注时中位年龄为63岁，男性占64%。CAR-T输注前，67%的患者KPS≥80，20%的患者KPS<80。全队列中14%存在高级别MYC和BCL2和/或BCL6重排，以55-64岁年龄组最为常见（18%）。诊断时，53%的患者有结外受累，26%既往接受过自体造血干细胞移植，23%在CAR-T治疗前接受了桥接治疗。

表1

在所有患者中，75%发生细胞因子释放综合征（CRS），9%出现重度（≥3级）CRS（表2）。在发生重度CRS的患者中，54%年龄＞65岁。重度CRS在老年患者中更为常见，65-74岁患者发生率最高（11%）。CRS的中位发生时间（4天）和持续时间（6天）在各年龄组间无差异。无论年龄大小，近半数（48%）患者使用了托珠单抗，19%患者使用了全身性皮质类固醇治疗CRS。

表2

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的总体发生率为43%，其中21%为重度（≥3级；表2）。发生重度ICANS的患者中，49%年龄＞65岁，但各年龄组间重度ICANS发生率无显著差异。从CAR-T输注至ICANS发作的中位时间为7天，18-54岁患者的持续时间更短（5天）（P＜0.01）。与之相应，老年患者使用皮质类固醇和托珠单抗治疗ICANS的比例更高（P＜0.01）。

所有患者6个月和12个月的总体缓解（OR）累积发生率（CI）分别为69%（95% CI，67～71）和70%（95% CI，68～72）。所有患者6个月和12个月的完全缓解（CR）累积发生率分别为49%（95% CI，47～52）和53%（95% CI，50～55）。所有患者12个月OS、无进展生存期（PFS）、复发/进展率及治疗相关死亡率（TRM）分别为62%（95% CI，59.4～63.9）、42%（95% CI，39.9～44.5）、55%（95% CI，52.5～57.2）和4.3%（95% CI，3.4～5.3）。单因素分析显示，尽管4个年龄组的总生存期无差异，但PFS、复发率及治疗相关死亡率存在差异（图1）。

尽管不同年龄组间CRS风险相似，但65-74岁年龄组发生严重CRS的风险显著更高（HR，1.97；95% CI，1.13~3.44；P=0.016）。桥接治疗与CRS风险增加相关，但与严重CRS无关。

KPS越低，重度CRS发生风险越高：与KPS≥90分的患者相比，KPS=80分的患者发生重度CRS的风险比为1.75（95%CI，1.05~2.94；P=0.033），KPS＜80分的患者风险比为3.54（95%CI，2.09~5.99；P＜0.001）。与tisa-cel相比，axi-cel发生CRS（HR，4.99；95%CI，3.94~6.32；P＜0.001）及重度CRS（HR，6.40；95%CI，3.91~10.46；P＜0.001）的风险显著更高。

与CRS不同，ICANS的发生风险随年龄增长而升高（表3）。相较于18-54岁年龄组，≥75岁患者发生ICANS（HR，2.53；95%CI，1.74~3.68；P＜0.001）及重度ICANS（HR，2.91；95%CI，1.79~4.72；P＜0.001）的风险均最高。与重度CRS类似，重度ICANS风险升高的其他协变量包括KPS＜80分（HR，3.63；95%CI，2.57~5.14；P＜0.001）及使用axi-cel（HR，8.64；95%CI，5.76~12.97；P＜0.0001）。组间比较显示，55-64岁患者重度ICANS发生率低于65-74岁及≥75岁患者，但后两个年龄组间无显著差异（表3）。与tisa-cel相比，axi-cel发生ICANS（HR，6.07；95%CI，4.64~7.95；P＜0.001）及重度ICANS（HR，8.64；95%CI，5.76~12.97；P＜0.001）的风险显著更高。

表3

将年龄作为连续变量进行分析显示，年龄增长与CRS无显著相关性（HR 1.00；95% CI 0.99~1.01；P=0.87；表4）。年龄越大，ICANS发生风险越高（HR 1.03；P<0.001），即年龄每增加1岁，ICANS风险升高3%。年龄与ICANS之间呈线性相关关系（图1）。在年龄对ICANS存在线性影响的基础上，ICANS风险显著升高的最佳临界值为64岁，年龄＞64岁患者的ICANS风险高于＜64岁患者（HR 1.65；95% CI 1.33~2.05；P<0.001）。与年龄分类模型结果一致，KPS评分较低及使用axi-cel是ICANS风险升高的显著影响因素。

表4

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