CD30学院｜BV联合PD-1及CTLA-4抑制剂治疗复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤：E4412随机二期研究解析

• 受试人群： 纳入年龄≥12岁、既往未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗（CPI-naïve）的R/R cHL患者。允许既往接受过BV治疗，但要求距离入组前已停用BV超过6个月，且非BV难治（最近一次BV治疗后6个月内未复发）。

• 分组与用药： 患者按1:1随机分配至双药组（BV+Nivo）和三药组（BV+Ipi+Nivo）。

  -BV： 1.8 mg/kg，每3周一次，最多16个周期。
  -Nivo： 360 mg，每3周一次，最多34个周期。
  -Ipi（仅三药组）： 低剂量 1 mg/kg，每12周一次，持续至第34个周期。

儿童给药： 剂量频率同上，但 Nivo 调整为 3 mg/kg（最大剂量360mg）

• 疗效评估与移植： 首要终点为完全缓解（CR）率。患者在前24个月内每3个月进行一次PET/CT评估。在完成至少一次疾病评估后，患者可自行选择退出研究去接受巩固性自体干细胞移植（auto SCT），并继续随访其生存数据。

本研究共随机147例患者，其中132例被纳入首要疗效分析（14例为儿童）。中位生存随访时间为38.0个月。

1. 首要终点（CR率）：未达统计学显著差异

• 双药组（BV+Nivo）： CR率为64.7% (95% CI: 52.2, 75.9)。

• 三药组（BV+Ipi+Nivo）： CR率为70.3% (95% CI: 57.6, 81.1)。两组间无显著单侧统计学差异 (p=0.29)。

2. 整体生存数据（PFS与OS）

• 总体而言，两组的无进展生存期（PFS）无显著差异 (HR=0.78, p=0.24)。三药组的36个月PFS为78.1%，双药组为69.5%。两组的36个月总生存率（OS）均极佳，超过95%。

3. 探索性分析（按是否接受移植进行分层）

• 接受移植组（auto SCT，n=60）： 对于选择接受自体干细胞移植巩固的患者，两组结局均非常优异，36个月PFS均超过90%（双药组93.4%，三药组95.5%）。值得关注的是，在移植前达到部分缓解（PR）与完全缓解（CR）的成人患者，其移植后的2年PFS并无显著统计学差异（86.2% vs 96.8%，p=0.086）。

• 未接受移植组（n=66，疗效评估未进展且未移植）： 对于拒绝或未进行移植的患者，三药组展现出了显著的疾病控制优势。其36个月PFS高达73.0%，而双药组仅为45.8% (HR=0.45, p=0.03)。

4. 探索性分析（儿童）

中位随访27个月，双药组24个月PFS为57.1%，而三药组达到了100%。值得注意的是，儿童组的所有疾病进展事件均发生在“未接受干细胞移植的双药组”患者中：6例接受移植的儿童患者，24个月PFS高达100%；未移植患者的12个月PFS，三药组为100%，而双药组仅为40%。

5. 安全性分析

• 排除皮疹后，成人队列中两组的3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率相似（双药组38.5% vs 三药组39.3%）。

• 主要毒性差异在于皮疹： 三药组发生3级皮疹的比例明显高于双药组（24.6% vs 9.2%）。但未出现4级皮疹或致死性毒性，且大多数皮疹可通过调整可逆转，因皮疹彻底停药的比例极低。

• 儿童/青少年队列安全性良好： 整个儿童队列仅报告了3例3级事件和1例4级事件（主要为中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和一例3级皮疹），无5级不良事件。