【文献速递】CD22 CAR-T细胞治疗儿童和年轻成人B-ALL患者的十年经验

研究设计

这是一项单中心、开放标签的I期临床试验，旨在评估CD22 CAR-T细胞治疗的安全性和有效性。纳入78名复发或难治性B-ALL患者，中位年龄为15.8岁，大多数患者为男性。

CAR-T细胞制备：使用患者自身的T细胞，通过基因工程技术使其表达针对CD22的嵌合抗原受体（CAR）。后期引入CD4/CD8分选以提高产品同质性和疗效。

试验分为三个剂量水平，从3×10⁵ CAR-T细胞/kg到3×10⁶ CAR-T细胞/kg，并引入了T细胞选择步骤以提高CAR-T细胞的均一性和活性。主要评估完全缓解率（CR）、微小残留病（MRD）阴性率、总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）。

在77例可评估患者中，总体完全缓解（CR）率为70.1%（54例），其中83.3%（45例）达微小残留病（MRD）阴性。扩展队列（33例）的CR率为71.7%，其中87.9%达MRD阴性CR。无应答者均保留CD22表达，但23例非应答者中有11例出现抗原结合能力下降。扩展队列中CR率与基线疾病负荷或髓外病变（EMD）状态无关。

中位总生存期（OS）为13.6个月（95%CI 10.3-20.7），中位无复发生存期（RFS）为6.1个月（95%CI 4.7-11）；扩展队列的OS为13.3个月（95%CI 8.8-24.9），RFS为8.6个月（95%CI 4.4-15.1）。OS和RFS与基线疾病负荷或EMD状态无显著相关，且在CD19阳性和阴性疾病患者、既往CAR-T治疗与初治患者间也无差异。

中位随访4.5年（范围0.3-8.8年），16例患者仍存活，其中68.8%（11例）接受过CAR-T后巩固性造血干细胞移植（HSCT）。在54例应答者中，24例在输注后中位65天直接接受HSCT。扩展队列中，28例输注后2个月仍处于缓解状态，其中18例直接接受HSCT，但72%（13例）复发，2个月后RFS为1.08年；而未接受HSCT的10例全部复发，2个月后RFS仅0.17年（P=0.0002）。

CR患者均发生CRS（100% vs 47.8%，P<0.0001），IEC-HS发生率亦显著更高（44.3% vs 17.4%，P=0.037），而神经毒性、ICAHT和感染在应答与非应答者间无差异。全队列中CRS发生率为84.6%，严重CRS占16.7%，发病中位时间8天；疾病负荷对CRS无显著影响。神经毒性发生率23.1%，多为短暂可逆，严重罕见。IEC-HS发生率为35.9%，扩展队列43.5%，均有CRS前驱表现，半数以上为轻中度，常见异常包括转氨酶升高、血细胞减少等；后期抢先治疗有效控制炎症。≥3级ICAHT发生率为60.5%，高疾病负荷者风险显著更高（73.6% vs 30.4%，P=0.0007）。感染发生率为37.2%，严重感染占19.2%；IEC-HS患者感染率显著升高（60.7% vs 24.0%，P=0.0029），而阿那白滞素使用与感染无关。

77例患者中，外周血CAR-T细胞Cmax中位数547.5细胞/μL，扩展队列546.7细胞/μL。Cmax随剂量增加而升高：DL2组（803.4）显著高于DL1组（5.5，P=0.0034）；T细胞筛选亦显著提升扩增（P=0.0041）。达峰时间中位14天。DL2组CAR-T持久性优于DL1组（中位147 vs 45天，P=0.048），扩展队列亦优于DL1组（131 vs 45天，P=0.0069）。

第28天骨髓CAR-T中位占比36%（扩展队列40.5%）；38例随访>1个月者中位持久性198天。56例脑脊液CAR-T中位占比53.5%。

扩展队列中，PK参数与疾病负荷无关，仅EMD患者见扩增。完全缓解者外周血和骨髓的峰值扩增、AUC及持久性均显著高于非应答者。