【文献速递】TP53突变骨髓增殖性肿瘤患者的风险分层

目前，对于携带TP53突变的MPN患者，其临床管理尚无明确的指导建议。现有针对原发性骨髓纤维化（MF）患者的风险评估工具，如突变强化国际预后评分系统（MIPSS70）和遗传学驱动预后评分系统（GIPSS），虽已纳入高危突变和细胞遗传学异常，但并未包含TP53突变。同样，TP53突变并未纳入MIPSS-PV（真性红细胞增多症，PV）的预后评分体系；在MIPSS-ET（原发性血小板增多症，ET）中虽包含TP53突变，但所有TP53突变在该模型中被视为具有相同的预后意义（即仅考虑存在与否，而未区分具体突变类型、变异等位基因频率[VAF]或等位基因状态）。此外，TP53突变型MPN未被纳入2022年国际共识分类标准（ICC）的“TP53突变髓系肿瘤”类别，该类别仅包含骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者。

研究慢性期MPN中TP53突变影响的一个挑战在于其发生率较低（慢性期约4%，而加速期/急变期MPN约17%）。因此，针对慢性期MPN中TP53突变的预后影响的研究相对有限。另一个复杂因素是，TP53突变可能表现为克隆性造血（CH），这是一种前恶性状态，即突变驱动造血干细胞（HSCs）克隆扩增，但尚未出现明显血液恶性肿瘤。因此，TP53突变在MPN中可能表现多样。此外，TP53突变可能产生不同的生物学效应，但此前关于MPN中TP53影响的研究中，并未考虑错义（missense）TP53突变的功能意义。事实上，TP53突变在部分MPN患者中可能与疾病缓慢进展相关，而在另一些患者中则与高风险进展相关。

基于上述背景，本研究旨在评估TP53突变在慢性期MPN中的预后影响。通过一项涵盖111例TP53突变型MPN患者的大型联盟研究，其中106例（96%）患者在首次检测到TP53突变时为慢性期MPN，研究者希望识别与继发性急性髓系白血病（sAML）进展风险增加及OS下降相关的变量。

分析了TP53突变出现的表型背景（即ET、PV、预纤维化MF或除急变期外的MF）、突变的等位基因状态（单打击突变 vs. 多打击突变），以及通过TP53突变表型关联（PHANTM）和基于CRISPR的相对适应性评分预测的突变功能影响。

本研究纳入了1540例ET、PV、纤维化前期骨髓纤维化（pre-MF）及骨髓纤维化（MF）患者。队列患者在首次MPN诊断时的中位年龄为58岁，其中52%的患者为女性。在首次MPN诊断时，497例患者（32%）为PV，597例（39%）为ET，60例（4%）为pre-MF，386例（25%）为MF。从首次MPN诊断开始的中位随访时间为8.4年（95%CI：7.8–9.0年）。在最新一次已知的MPN诊断时间点，734例患者（48%）为ET或PV，434例患者（28%）为pre-MF或MF，371例患者（24%）为继发性MF。

该队列中共有1429例TP53野生型患者和111例TP53突变患者。在疾病过程中出现TP53突变的患者，其最初诊断为PV（36例，占32%）、ET（50例，占45%）、pre-MF（2例，占2%）或MF（23例，占21%）。在TP53突变患者群体中，70%的患者在最后随访时存在骨髓纤维化（原发性MF=22%，继发性MF=48%）。67%的TP53突变MPN患者为单打击，33%为多打击。

在考虑年龄（p>0.9）、性别（p=0.2）、首次MPN诊断类型（p=0.4）、伴随突变数量（p>0.9）、伴随突变类型、接受同种异体造血干细胞移植（HSCT）（p>0.9）或移植时间（p=0.4）等因素时，TP53单打击与多打击患者的特征差异不大。

首次检测到TP53突变时，TP53单打击和多打击的频率随MPN亚型而异，其中继发性MF患者中TP53多打击的发生率约为单打击的两倍（p=0.032）

在最近一次诊断为TP53野生型ET/PV的患者中，1%进展为sAML；在TP53野生型MF/pre-MF/继发性MF患者中，该比例为6%；而在所有TP53突变患者中，无论其MPN亚型如何，23%进展为sAML。与TP53野生型患者相比，TP53突变患者发生sAML的比例更高（p＜0.001）。

所有MPN患者从首次诊断开始计算的中位OS为26.1年（95% CI：23.3–28.4年）。OS和无白血病生存期（LFS）均从首次MPN诊断时间点开始评估。在诊断为PV或ET的患者中，携带TP53突变者的中位OS显著缩短，为16.8年（95% CI：13.3–20.7），而无TP53突变患者为29.8年（95% CI：27.1–43.6）（p＜0.001）。在MF或pre-MF患者中，疾病过程中任何时间出现TP53突变同样与OS下降相关，其中位OS为9.9年（95% CI：2.2–13.3），而TP53野生型患者为10.7年（95% CI：9.8–13.3）（p＝0.0054），该结果同样从首次MPN诊断时间点计算。

在初始诊断为PV或ET的患者中，TP53突变同样对中位LFS产生不利影响。TP53突变患者的中位LFS为16.3年（95% CI：12.9–19.5），而无TP53突变患者为29.0年（95% CI：27.0–34.6）（p＜0.001）。在MF/pre-MF患者中，TP53突变患者的LFS显著缩短，仅为4.5年（95% CI：1.8–12.5），而TP53野生型患者为10.3年（95% CI：9.6–13.3）（p＝0.0030）。

此外，与TP53突变的PV或ET患者相比，TP53突变的MF/pre-MF患者的LFS进一步显著缩短（p＜0.001）。从首次MPN诊断时间点计算时，无论在疾病过程中是否检测到TP53突变，PV与ET患者之间的OS和LFS均无显著差异（存在TP53突变：OS p＝0.6，LFS p＝0.6；无TP53突变：OS p＞0.9，LFS p＝0.9）。

在111例TP53突变患者中，仅34例（31%）是在初始MPN诊断后1年内首次检测到TP53突变。由于大多数患者是在疾病进展过程中出现TP53突变，同时为避免NGS检测时间差异带来的潜在领先时间偏倚（lead-time bias），研究进一步从首次检测到TP53突变的时间点重新计算OS和LFS。在首次检测到TP53突变时，已有5/111例患者（5%）处于加速期疾病阶段[骨髓原始细胞10%（n＝4）或12%（n＝1）]。

在首次检测到TP53突变时诊断为MF、pre-MF或继发性MF的患者，其预后明显更差（OS：1.1年，95% CI：0.6–1.8；LFS：0.9年，95% CI：0.4–1.4），显著劣于诊断为ET的患者（OS：3.7年，95% CI：1.4–未达到（NR），p＝0.020；LFS：1.7年，95% CI：1.4–NR，p＝0.015）或PV的患者（OS：6年，95% CI：3.2–NR，p＜0.001；LFS：5.7年，95% CI：3.1–NR，p＜0.001）。

基于TP53状态和 MPN 诊断类型的总生存期和无白血病生存期

鉴于不同TP53突变MPN亚型之间的OS存在差异，研究者进一步评估在首次检测到TP53突变时是否存在MF是否会影响TP53突变MPN患者的预后。结果发现，网状纤维分级MF-2或MF-3对患者结局具有显著不利影响。

在TP53突变患者中，未记录MF或仅为MF-1的患者OS显著更长，其中位OS为6年（95% CI：3.2–NR）；而存在骨髓纤维化（MF≥2）的患者中位OS仅为1年（95% CI：0.5–1.5）（p＜0.001）。

LFS也呈现类似结果：未记录MF或MF≤1的患者中位LFS为5.7年（95% CI：3.1–NR），而MF≥2患者的中位LFS仅为1年（95% CI：0.4–1.4）（p＜0.001）。

有趣的是，分级越高，OS和LFS越差。未记录MF或纤维化分级为MF-0的患者，其OS中位值尚未达到；相比之下，MF-1患者的中位OS为3.2年，MF-2患者为1.4年，MF-3患者仅为0.5年。

LFS方面，未记录MF或MF-0患者的中位LFS同样未达到；而MF-1、MF-2和MF-3患者的中位LFS分别为2.1年、1.2年和0.4年。

根据纤维化状态，从首次检测到TP53突变起开始计算的OS和LFS

鉴于既往研究已证实TP53等位基因状态在其他MPN背景中对预后具有重要影响，本研究在首次检测到TP53突变时评估了其对患者结局的影响。结果显示，与符合本研究所采用的TP53单打击定义标准的患者相比，TP53多打击患者的OS显著更短：TP53多打击患者的中位OS为0.8年（95% CI：0.4–1.4），而TP53单打击患者为3.2年（95% CI：1.9–6.2）（p＜0.001）

同样，在LFS方面，TP53多打击患者的生存时间也显著短于TP53单打击患者：TP53多打击患者的中位LFS为0.7年（95% CI：0.4–1.2），而TP53单打击患者为2.9年（95% CI：1.7–6.2）（p＜0.001）。

即使根据ICC标准重新界定TP53多打击状态——即排除VAF≤10%的TP53突变，并将复杂核型纳入判定变量——与TP53单打击患者相比，TP53多打击患者的OS（p＜0.001）和LFS（p＜0.001）仍然显著更差。

根据TP53状态，从首次检测到TP53突变开始计算的OS和LFS

鉴于TP53中的某些突变变异可能比其他突变对TP53生物学功能造成更为严重的影响，研究采用 PHANTM score 对突变进行评估。该评分系统可对TP53的错义突变和无义突变进行功能分类，且评分越高，表示由于为TP53功能丧失所带来的“适应性优势（fitness advantage）”越大。在所有携带TP53突变的患者中，PHANTM评分的中位数为1.025，在后续分析中将其四舍五入为1作为分析基准。

结果显示，在TP53突变的MPN患者中，PHANTM评分为1是预测总体生存（OS）的理想截断值，这一结果与既往在MDS研究中的报道一致。当最高PHANTM评分≤1时，患者的中位OS为3.7年（95% CI：1.9–NR），显著长于PHANTM评分>1患者的1.5年（95% CI：1.1–2.2）（p=0.015）。同样，在LFS方面，PHANTM评分≤1患者的中位LFS为3.7年（95% CI：1.2–NR），显著长于PHANTM评分>1患者的1.4年（95% CI：1.1–1.8）（p=0.025）。

鉴于近年来出现了基于CRISPR的TP53功能检测新方法，研究者还分析了最新发表的 CRISPR RFS score 对预后的影响，并以本队列的中位评分值0.89作为截断点。结果显示，评分>0.89的患者中位OS为1.6年，而评分≤0.89的患者为3.7年（p=0.090）。在LFS方面，CRISPR RFS评分>0.89患者的中位LFS为1.4年，而评分较低患者为3.7年（p=0.2）。

值得注意的是，在TP53单打击患者中，PHANTM评分仍具有显著的预后区分能力。PHANTM评分较高的患者总体生存明显更短（2.2年 vs. 6.2年，p=0.011）。同样，PHANTM高评分组的LFS也显著缩短（1.7年 vs. 6.2年，p=0.013）。此外，在单打击TP53突变患者中，CRISPR RFS评分较高者的OS也显著降低（2.2年 vs. 6.3年，p=0.048），但LFS差异未达到统计学显著性（2.0年 vs. 6.3年，p=0.078）。

需要指出的是，以首次检测到TP53突变的时间点为起始，高龄本身（≥60岁）对OS（p=0.11）和LFS（p=0.08）均未产生显著影响。

根据 PHANTM评分和CRISPR 相对适应度评分，所有单打击患者从首次检测到TP53突变开始计算的OS和LFS

随后，研究者进一步探索了TP53突变MPN患者中影响OS的其他临床及遗传学预测因素。在单因素分析中发现，MF的存在（风险比HR：3.67，95% CI：2.04–6.59，p＜0.001）、TP53多打击突变状态（HR：2.65，95% CI：1.56–4.50，p＜0.001）以及 PHANTM评分＞1.0（HR：2.08，95% CI：1.14–3.78，p＝0.017）均与较差的OS显著相关。此外，接受造血干细胞移植（HSCT）（HR：3.51，95% CI：1.75–7.05，p＜0.001）同样与较差OS相关。而 CRISPR RFS评分＞0.89 与OS恶化并无显著关联（p＝0.094）。

在进一步分析TP53多打击突变定义的各个组成因素时发现，TP53突变VAF≥50% 与显著更差的OS相关（HR：2.29，95% CI：1.06–4.94，p＝0.034）。而其他组成因素，包括TP53突变数量增加（HR：1.82，95% CI：0.92–3.61，p＝0.086）、17p染色体缺失（HR：1.80，95% CI：0.90–3.61，p＝0.097）以及杂合性缺失（LOH）（HR：3.58，95% CI：0.64–19.86，p＝0.15）虽均呈现OS恶化趋势，但未达到统计学显著性。值得注意的是，仅以TP53 VAF＞50%判定为TP53多打击的患者，其OS和LFS与根据其他标准定义的TP53多打击患者相似，这一结果支持了 WHO和 ICC 对TP53多打击疾病的既有定义。

在共存的细胞遗传学异常和基因突变方面，分析发现复杂核型（HR：7.38，95% CI：2.97–18.35，p＜0.001），以及 EZH2（HR：2.86，95% CI：1.30–6.33，p＝0.0093）、CALR（HR：2.19，95% CI：1.04–4.61，p＝0.039）和 MPL（HR：2.84，95% CI：1.01–8.00，p＝0.048）突变与更差OS相关；而 JAK2 突变则与更好的OS相关（HR：0.37，95% CI：0.19–0.69，p＝0.0020）。此外，一些传统的高危突变，如 ASXL1（HR：1.73，95% CI：0.95–3.13，p＝0.071）、SRSF2（HR：0.77，95% CI：0.23–2.55，p＝0.7）以及 IDH1 / IDH2（HR：2.19，95% CI：0.93–5.13，p＝0.072）对OS的影响均未达到统计学显著性。

随后，研究者对纳入单因素分析中具有统计学意义的变量进行多因素分析。结果显示， MF≥2（HR：3.84，95% CI：1.98–7.43，p＜0.001）、TP53多打击状态（HR：2.74，95% CI：1.52–4.97，p＜0.001）以及 PHANTM评分＞1.0（HR：1.87，95% CI：1.02–3.42，p＝0.044）仍然是TP53突变MPN患者OS恶化的独立预测因素。此外，在仅纳入慢性期MPN患者的多因素分析中，上述三个变量依然保持统计学显著性。

同样研究者还按照既往在骨髓纤维化明显期（overt MF）患者中的方法，将高分子风险（HMR）突变——ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2和U2AF1——合并分析。结果显示，HMR突变的存在在单因素分析中具有统计学意义（HR：1.95，95% CI：1.16–3.27，p＝0.012），但在多因素分析中不再显著。此外，将男性性别作为独立变量纳入分析时，其在单因素分析中与较差结局相关（p＝0.021），这一结果与既往研究一致；但在多因素分析中未能保持统计学显著性（p＝0.098）。

Cox 回归分析

基于单因素和多因素分析的结果，研究者构建了MF≥2、多打击状态及PHANTM评分组成的 FMP风险评分模型，所采用的数据均来源于首次检测到TP53突变时的临床信息，以更好地预测携带TP53突变的慢性期MPN患者的生存结局。根据FMP风险评分，研究者将TP53突变MPN患者分为低危、中危和高危3组。

结果显示，不同风险组患者的OS差异显著：

低危组的中位OS为6.3年（95% CI：3.2–NR），中危组为2.3年（95% CI：1.6–3.7），高危组仅为0.5年（95% CI：0.3–0.9）。与中危组患者（n=38）相比，低危组患者（n=34）的中位OS显著更长（p=0.045）。同样，高危组患者的OS显著劣于中危组（p＜0.001），且超过50%的高危患者在首次检测到TP53突变后1年内死亡。

在LFS方面，低危组的中位LFS为6.3年（95% CI：3.1–NR），中危组为1.8年（95% CI：1.2–3.2），高危组为0.4年（95% CI：0.2–0.9）。低危组患者的LFS显著长于中危组（p=0.010），而高危组患者的LFS则显著短于中危组（p＜0.001）。

为评估该风险评分模型的稳健性，研究者进行了内部交叉验证。结果显示模型中各变量的贡献估计较为稳定：在检测到TP53突变时MF≥2的中位回归系数为1.35（四分位距IQR：1.22–1.48）；TP53多打击状态的系数为1.00（IQR：0.90–1.13）；最高PHANTM评分＞1的系数为0.63（IQR：0.50–0.74）。此外，该模型的预测性能表现稳定，中位一致性指数（C-index）为0.73（IQR：0.67–0.79）。

根据FMP风险模型分层，从首次检测到TP53突变开始计算的OS和LFS

参考文献：Rolles B, et al. Risk stratification of patients with TP53-mutated myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2026 Feb 24.