【文献速递】瑞基奥仑赛注射液（CD19 CAR-T）治疗中国成人R/R MCL的2期研究

尽管近年来治疗取得了进展，但MCL在很大程度上仍无法治愈，复发率和对常规治疗的耐药率都很高。BTK抑制剂的引入显著改善了R/R MCL的预后。然而，因疾病进展或不耐受而停用BTK抑制剂治疗的患者预后很差，中位总生存期（OS）为2.5~14.2个月。近期的真实世界研究进一步凸显了这一患者群体预后不佳以及亟待满足的医疗需求。这强调了MCL人群对新型治疗策略的迫切需求。

新型疗法的进展，如单克隆和双特异性抗体、抗体-药物偶联物（ADC）以及CAR-T疗法，为恶性肿瘤提供了新的治疗选择。迄今为止，CAR-T疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面已显示出显著的疗效，尤其是在R/R LBCL、FL、B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和多发性骨髓瘤（MM）中。在R/R MCL领域，CAR-T疗法在关键临床试验中也展现出令人鼓舞的结果。ZUMA-2试验中Brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）的客观缓解率（ORR）达93%，完全缓解（CR）率为67%；而TRANSCEND NHL 001试验的MCL队列中，lisocabtagene maraleucel（liso-cel）报告的ORR为83.1%，CRR为72.3%。Brexu-cel和liso-cel均已在美国上市。然而，截至目前，这两款药物均未在中国获批。

瑞基奥仑赛注射液是一种自体靶向CD19的CAR-T细胞疗法，包含4-1BB共刺激结构域，已获得中国国家药品监督管理局批准用于治疗R/R LBCL和R/R FL。研究人员开展了一项单臂、多中心、开放标签的关键2期试验，研究旨在评估瑞基奥仑赛在R/R MCL患者中的疗效和安全性，以支持向国家药品监督管理局提交生物制品上市许可申请。

本文报告了这项在中国开展的关键研究的疗效和安全性结果，该研究评估了瑞基奥仑赛作为治疗选择有限R/R MCL患者的潜在治疗选择。

从2021年1月13日至2023年7月4日，本研究共筛选了96例患者，其中26例不符合入组标准。总计70例患者接受了白细胞分离术，在此阶段有9例患者退出，61例患者（87.1%）接受了淋巴细胞清除化疗，此阶段又有2例患者退出。因此，最终59例患者（84.3%）成功接受了单次瑞基奥仑赛输注（图1）。所有入组患者的瑞基奥仑赛均成功制备，从白细胞分离到输注的中位时间为31.9天（范围：22-187天）。中位随访13.3个月后，41例患者（58.6%）终止了研究，而6例患者（8.6%）完成了输注后2年的随访。

图1

在59例接受输注的患者中，中位年龄为59岁（范围：34-75岁），其中32.2%年龄在65岁及以上；男性占79.75%。基线时疾病的高危特征较为常见。总计15例（25.4%）患者为母细胞样型MCL；6例（10.2%）为多形性型MCL；54.2%的患者对BTK抑制剂无效；45.8%的患者在BTK抑制剂治疗期间或治疗后出现疾病进展；28.8%的患者既往接受过至少5线治疗；35例（59.3%）患者有结外病变，最常见的结外部位为脾脏（49.2%）、骨髓（37.3%）和胃肠道（11.9%）；3例患者有继发性中枢神经系统受累；16.9%的患者套细胞淋巴瘤国际预后指数评分为6-11分（表1）。共有32例患者接受了桥接治疗，使用了多种方案，最常见的是BTK抑制剂单药治疗和BTK抑制剂联合方案。

表1

截至2024年1月25日，根据研究方案，有59例随访时间至少6个月的患者可供评估疗效结局。主要终点——研究者评估的3个月ORR为71.2%（95% CI，57.92-82.24），这意味着达到了目标ORR，且拒绝了3个月ORR≤25%的零假设（表2）。疗效进一步由独立评审委员会使用相同标准评估，结果显示42例（71.19%）患者获得OR，32例（54.2%）患者在3个月时获得CR。IRC评估与研究者评估的3个月ORR高度一致（96.6%）。研究者评估的3个月和6个月CR率分别为59.3%和49.2%（表2）。研究者评估的3个月时达到ORR或CRR的患者比例，在预先设定的各亚组（包括具有高危特征的患者）中结果一致（图2）。研究者评估的最佳ORR和最佳CRR分别为81.4%和67.8%（表2）。在48例达到缓解的患者中，研究者评估的至首次缓解中位时间为0.95个月。Kaplan-Meier法估计的中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）分别为18.1个月和15.5个月（图3A-B）。研究者评估的6个月估计DOR率和PFS率分别为72.4%和71.3%（图3A-B）。中位OS为19.5个月，估计的6个月OS率为82.8%，12个月OS率为68.9%（图3C）。完成2年随访的6例患者均维持缓解，其中包括先前报道过的1例患者。

表2

图2

图3

所有患者均是在COVID-19大流行期间接受治疗。一项敏感性分析对在最初COVID-19重新开放期间（2023年1月1日至4月30日）死亡的患者进行了删失处理，这些患者在死亡前最近一次研究者评估中处于缓解状态（CR或部分缓解[PR]）。在此期间共有6例患者死亡，分析中将他们的死亡进行删失，删失日期设为死亡日期，从而为OS提供了一项补充分析。在2024年1月25日的最新数据截止日，中位OS尚未达到（95% CI，15.24-NR），OS范围（包括删失患者）为0.5个月-26.3个月。研究的12个月非复发死亡率为14.5%。

所有59例输注患者均发生了治疗中出现的不良事件，其中94.9%的患者发生了≥3级TEAE。任何级别最常见的TEAE为中性粒细胞减少症（96.6%）、白细胞减少症（88.1%）、细胞因子释放综合征（81.4%）、贫血（76.3%）和血小板减少症（74.6%；表3）。≥3级TEAE主要包括中性粒细胞减少症（76.3%）、白细胞减少症（69.5%）、淋巴细胞减少症（47.5%）和血小板减少症（39.0%）。31例患者（52.5%）报告了严重不良事件（补充表5）。21例患者在瑞基奥仑赛输注后发生了严重TEAE；其中，15例患者发生了与治疗相关的严重TEAE（表4）。

表3

表4

特别关注的不良事件包括CRS、NT、长期血细胞减少和感染。总计57例（96.6%）患者发生任何级别的血细胞减少，36例（61.0%）患者发生感染，其中33.9%为≥3级感染。CRS发生于81.4%的患者（表4）。大多数病例为1级或2级（74.5%），4例（6.8%）为3级CRS。所有治疗患者中，13.6%发生了1级或2级NT，4例（6.8%）患者发生4级NT。关于CRS/NT的处理、中位发病时间和中位持续时间的详细信息见表4。

在23例死亡病例中，12例死于疾病进展，其中1例明确归因于恶病质。COVID-19感染或其并发症导致5例死亡，这些患者均处于持续缓解状态。肺炎（伴有呼吸衰竭或多器官功能障碍）被确定为4例患者的死亡原因，其中2例死亡可能与CAR-T治疗相关。其余2例患者在COVID-19大流行期间死亡，原因不明，其中1例处于CR状态，另1例出现疾病进展。12个月非复发死亡率为14.5%。在排除了与COVID-19相关死亡的敏感性分析中，校正后的12个月NRM率为6.8%。

通过qPCR检测外周血中瑞基奥仑赛的浓度。在59例输注患者中，有2例输注后未检测到药物水平，因此被排除在qPCR药代动力学分析之外。对于其余57例可评估患者，输注后达到CAR-T峰值水平的中位时间为11天（范围：4-21天），随后逐渐下降，中位持续时间为60天（范围：11-740天；图4）。在此次分析中，有34例患者样本可评估，其中8例在6个月时仍可检测到瑞基奥仑赛。通过流式细胞术检测，观察到输注瑞基奥仑赛后外周血中可检测到的CD19+ B细胞减少，在第15天达到低点，并一直保持低水平直至第60天随访（图5）。可检测到的CD19+ B细胞的这种差异表明，瑞基奥仑赛具有很强的杀伤CD19+ B细胞的能力。研究还观察了B细胞缺乏症，结果显示，在试验期间的每个时间点，54%至98%的患者存在B细胞缺乏症。

在3个月时，达到客观缓解的患者与未达到客观缓解的患者的中位CAR-T C_max值分别为111333.0拷贝/μg（n=42）和33904.0拷贝/μg（n=15）。中位AUC1-29值分别为632968.05 天×拷贝/μg（n=38）和345217.80 天×拷贝/μg（n=13）。达到客观缓解的患者表现出比未缓解者更高的C_max和AUC_1-29值（P = 0.012, 0.021）。此外，在发生CRS或NT的患者中，其C_max、AUC_1-29、AUC_1-90和AUC_last值显著高于未发生这些不良事件的患者。

图4

图5

综上，这项II期试验表明，瑞基奥仑赛对于R/R MCL患者（包括那些BTK抑制剂治疗失败的患者）是一种有效且安全性可控的治疗选择。本研究中观察到的高持久缓解率，可能有助于推动中国R/R MCL治疗模式的潜在转变。这些结果支持瑞基奥仑赛在R/R MCL治疗中的进一步开发和整合应用。持续的随访将评估瑞基奥仑赛的长期疗效和安全性。

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